對于無菌醫(yī)療器械，符合要求的潔凈車間是申請并取得醫(yī)療器械注冊證及醫(yī)療器械生產(chǎn)許可證的必備條件，本文帶您一起回顧《醫(yī)療器械潔凈室（區(qū)）檢查要點指南（2013版）》，了解潔凈室檢查要求。
引言：對于無菌醫(yī)療器械，符合要求的潔凈車間是申請并取得醫(yī)療器械注冊證及醫(yī)療器械生產(chǎn)許可證的必備條件，本文帶您一起回顧《醫(yī)療器械潔凈室（區(qū)）檢查要點指南（2013版）》，了解潔凈室檢查要求。
醫(yī)療器械潔凈室（區(qū)）檢查要點指南（2013版）
隨著無菌醫(yī)療器械和體外診斷類產(chǎn)品的發(fā)展，我國相繼頒布實施了《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》和《體外診斷試劑生產(chǎn)實施細(xì)則》等法規(guī)要求，以提高醫(yī)療器械產(chǎn)品生產(chǎn)總體水平，以保障醫(yī)療器械產(chǎn)品的安全性、有效性這一基本準(zhǔn)則為出發(fā)點，與國際標(biāo)準(zhǔn)相接軌，督促指導(dǎo)醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)?；a(chǎn)。法規(guī)規(guī)定，醫(yī)療器械的生產(chǎn)首先要具備滿足要求的基礎(chǔ)設(shè)施和工作環(huán)境，對于無菌醫(yī)療器械、體外診斷試劑產(chǎn)品而言，潔凈室（區(qū)）的硬件條件必不可少，因此對于潔凈室（區(qū)）的環(huán)境控制要求得到了行業(yè)的普遍關(guān)注。
潔凈室（區(qū)）是無菌醫(yī)療器械、體外診斷試劑產(chǎn)品生產(chǎn)過程中不可缺少的生產(chǎn)環(huán)境，其環(huán)境控制水平直接或間接的影響著醫(yī)療器械產(chǎn)品的質(zhì)量。本檢查要點指南旨在幫助北京市醫(yī)療器械監(jiān)管人員增強(qiáng)對醫(yī)療器械潔凈室（區(qū)）相關(guān)過程的認(rèn)知和把握，指導(dǎo)全市醫(yī)療器械監(jiān)管人員對醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)潔凈室（區(qū)）控制水平的監(jiān)督檢查工作。同時，為醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)在潔凈室（區(qū)）環(huán)節(jié)的管理要求提供參考。
本指南主要以現(xiàn)行醫(yī)療器械法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)中對于潔凈室（區(qū)）的規(guī)定為基礎(chǔ)，尤其是以《無菌醫(yī)療器具生產(chǎn)管理規(guī)范》（YY0033-2000）的相關(guān)要求為主，部分借鑒了《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計規(guī)范》（GB50457-2008）、《潔凈室及相關(guān)受控環(huán)境 第3部分：檢測方法》（GB/T 25915.3-2010）等國家標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)要求。不同產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)可結(jié)合自身實際情況遵照執(zhí)行。當(dāng)國家相關(guān)法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)、檢查要求發(fā)生變化時，應(yīng)重新討論以確保本指南持續(xù)符合要求。
一、適用范圍
本指南可作為北京市藥品監(jiān)督管理局組織、實施的《醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)許可證》核發(fā)、變更、換證等現(xiàn)場檢查、醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系考核、醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范無菌醫(yī)療器械實施細(xì)則、醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范植入性醫(yī)療器械實施細(xì)則檢查、體外診斷試劑生產(chǎn)實施細(xì)則檢查、醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)督檢查等各項涉及潔凈室（區(qū)）檢查的參考資料。
二、檢查要點及流程
以下檢查要點的表述主要分為對現(xiàn)場情況和文件資料的檢查兩部分，但在實際檢查過程中應(yīng)特別注意現(xiàn)場查看、詢問、記錄的情況與企業(yè)的規(guī)定、文件、記錄的符合性。
1.現(xiàn)場觀察企業(yè)生產(chǎn)、檢驗潔凈室（區(qū)）環(huán)境
（1）潔凈室（區(qū)）內(nèi)人流、物流走向是否交叉。
（2）進(jìn)入一更是否進(jìn)行換鞋、脫外衣，洗手，是否設(shè)置感應(yīng)龍頭、長把龍頭或腳踏開關(guān)龍頭、是否設(shè)置烘干器，是否設(shè)置門檔和防昆蟲設(shè)施，是否張貼洗手步驟。
（3）進(jìn)入二更是否進(jìn)行穿潔凈工作服（鞋）或無菌工作服（鞋）、口罩、帽子、手消毒。手消毒劑是否定期更換，以防止產(chǎn)生耐藥菌種。
（4）二更是否設(shè)置整衣鏡、方便穿潔凈工作服或無菌工作服設(shè)施，是否張貼更衣流程。是否設(shè)置存衣、掛衣設(shè)施。二更中暫存的潔凈工作服和工作帽是否有防污染措施。潔凈工作服和工作帽是否有效遮蓋內(nèi)衣、毛發(fā)；對于無菌工作服還能包蓋腳部，并能阻留人體脫落物。一更使用的鞋是否與潔凈室（區(qū)）使用的鞋有效分隔。
（5）是否設(shè)置緩沖間或風(fēng)淋室，潔凈室（區(qū)）工作人員超過5人的，風(fēng)淋室旁是否設(shè)置旁通門。風(fēng)淋室是否有防止門同時開啟的措施。
（6）潔凈室（區(qū)）內(nèi)工作人員是否穿拖鞋，化妝及佩戴飾物等，是否將個人物品帶入潔凈室（區(qū)）。
（7）潔凈室（區(qū)）內(nèi)是否設(shè)置潔具間、洗衣間、工位器具間以及中間庫等輔助功能間。洗衣間是否布置了整衣晾衣區(qū)域，是否具備了潔凈工作服或無菌工作服消毒滅菌措施，是否確定了潔凈工作服或無菌工作服存放方式。洗衣間洗衣設(shè)施配備是否合理，以滿足洗衣、洗鞋需求。衣服和鞋是否分別清洗。不同潔凈度級別潔凈室（區(qū)）使用的潔凈工作服或無菌工作服是否定期在規(guī)定級別潔凈環(huán)境中分別清洗、干燥、整理和保存，并區(qū)別使用。潔凈工作服和無菌工作服清洗是否按要求使用工藝用水。
（8）潔具間、洗衣間、工位器具間以及需要使用工藝用水的功能間是否設(shè)置了必要的水路管道、水池，是否標(biāo)識工藝用水的種類和流向。是否設(shè)置地漏（萬級及以上潔凈室（區(qū)）不宜設(shè)置地漏），地漏是否具有防倒灌措施。地漏是否及時清潔、消毒。
（9）是否設(shè)置了與產(chǎn)品生產(chǎn)工藝相對應(yīng)的專用功能間或區(qū)域，如注塑間、干燥間等，其送回風(fēng)管理和配置的設(shè)備是否符合法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定和工藝的要求，必要時是否設(shè)置了緩沖間或氣閘室。注塑間內(nèi)是否設(shè)置了模具存放區(qū)域，并采取有效的防護(hù)措施。
（10）是否設(shè)置了物料入口，入口處是否采用風(fēng)淋或傳遞窗，是否進(jìn)行凈化處理，是否有防止窗同時開啟的措施，門窗是否密封良好。
（11）潔凈室（區(qū)）內(nèi)是否設(shè)置了獨立的成品出口。
（12）生產(chǎn)無菌和植入性醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)，對于新建實驗室的，生產(chǎn)企業(yè)是否分別建立萬級下局部100級的無菌檢驗室、微生物限度室和陽性對照室（包括人流、物流相對獨立）。對于實驗室改造中確有較大難度的，無菌檢驗室、微生物限度室可共用（但應(yīng)進(jìn)行清場），陽性對照室應(yīng)配備百級潔凈工作臺；陽性對照室如處于非受控環(huán)境，應(yīng)提供驗證資料，并配備生物安全柜。生產(chǎn)體外診斷試劑的生產(chǎn)企業(yè)是否建立了微生物實驗室，用于環(huán)境和水質(zhì)監(jiān)測。
（13）潔凈室（區(qū)）的墻面、地面、頂棚表面是否平整、光滑、無裂縫，無霉跡，各接口處是否嚴(yán)密，無顆粒物脫落，不易積塵，便于清潔，耐受清洗和消毒。潔凈室（區(qū)）內(nèi)的管道、墻上設(shè)施與墻壁或頂棚接觸部位是否密封。
（14）潔凈室（區(qū)）內(nèi)是否使用無脫落物、易清洗、消毒的清潔衛(wèi)生工具。
（15）潔凈室（區(qū)）內(nèi)不同潔凈度功能間之間，門的開啟是否向著潔凈度級別高的方向，門是否密封良好。潔凈室（區(qū)）內(nèi)回風(fēng)口是否被遮擋。
（16）潔凈室（區(qū)）內(nèi)是否設(shè)置了安全門，是否具有敲擊工具。
（17）潔凈室（區(qū)）內(nèi)是否使用漆面或木質(zhì)材質(zhì)物品。操作臺是否光滑、平整、無縫隙、不脫落塵粒和纖維、不易積塵并便于清洗消毒。
（18）相鄰不同潔凈級別功能間之間是否設(shè)置了壓差表，壓差表是否貼有計量校準(zhǔn)標(biāo)識。壓差表零點精度是否符合要求。相同潔凈度級別潔凈室（區(qū)）間的壓差梯度是否合理。
（19）潔凈室（區(qū)）內(nèi)是否合理設(shè)置了溫濕度計，是否貼有計量校準(zhǔn)標(biāo)識。
（20）潔凈室（區(qū)）內(nèi)是否設(shè)置了空氣消毒裝置，如設(shè)置紫外線燈，是否設(shè)置總開關(guān)。紫外線燈管是否定期更換。
（21）產(chǎn)品生產(chǎn)工藝需要使用工藝用氣的，是否設(shè)置了工藝用氣通道，工藝用氣通道是否設(shè)置了凈化處理裝置，空氣壓縮機(jī)是否能有效防護(hù)。
（22）潔凈室（區(qū)）內(nèi)特殊生產(chǎn)工序需要100級潔凈環(huán)境的，是否配備層流罩、潔凈工作臺等設(shè)備。體外診斷試劑陽性物質(zhì)處理是否在萬級環(huán)境下陽性間進(jìn)行，并配備生物安全柜。陽性間是否具備滅活設(shè)施、原位消毒設(shè)施，生物安全柜的使用不得對潔凈環(huán)境造成污染，對于進(jìn)行危險度二級及以上的病原體操作的，空氣是否經(jīng)除菌過濾后排出。
（23）是否配置了潔凈室（區(qū)）環(huán)境監(jiān)測設(shè)備及配套用實驗用設(shè)備，如塵埃粒子計數(shù)器、風(fēng)量罩或風(fēng)速儀、以及用于沉降菌或浮游菌檢測的培養(yǎng)箱（培養(yǎng)細(xì)菌或真菌、霉菌）設(shè)備和培養(yǎng)皿、配制所用試劑等。
（24）空調(diào)機(jī)組設(shè)置是否合理，壓差表是否進(jìn)行計量校準(zhǔn)，是否標(biāo)明初、中效位置及氣流走向。使用臭氧方式進(jìn)行環(huán)境消毒的，是否配置臭氧發(fā)生器。對于有干燥要求的，是否配置除濕設(shè)備。
（25）不同空氣潔凈級別區(qū)域之間的物料傳遞如采用傳送帶時，是否進(jìn)行分段傳送。
2.查閱企業(yè)潔凈室（區(qū)）有關(guān)的管理文件、記錄
（1）是否提供了潔凈室（區(qū)）平面圖，是否與實際情況一致，是否標(biāo)識了不同產(chǎn)品、不同工序?qū)?yīng)的潔凈環(huán)境，是否避免了人流物流交叉。
（2）是否制定了人員衛(wèi)生管理規(guī)定。
（3）是否提供了工作人員進(jìn)出潔凈室（區(qū)）的記錄，當(dāng)外來人員檢查或參觀時，是否提供了人員登記記錄。
（4）是否提供了第三方體檢機(jī)構(gòu)出具的潔凈室（區(qū)）工作人員定期體檢證明，以控制特殊疾患人員進(jìn)入潔凈室（區(qū)）直接接觸產(chǎn)品。
（5）是否提供了潔凈室（區(qū)）工作人員手消毒記錄。
（6）是否提供了潔凈室（區(qū)）工作人員手細(xì)菌總數(shù)的檢測記錄。
（7）是否對進(jìn)行潔凈室（區(qū)）內(nèi)工作人員進(jìn)行了微生物知識等方面的培訓(xùn)，是否保留培訓(xùn)記錄。
（8）是否制定了物料凈化管理規(guī)定。
（9）是否制定了潔凈（無菌）工作服管理規(guī)定。
（10）是否提供了潔凈（無菌）工作服清洗、消毒滅菌記錄。
（11）是否制定了潔凈室（區(qū)）衛(wèi)生管理規(guī)定，包括設(shè)備、工裝模具及工位器具清潔存放規(guī)定；操作臺、場地、墻壁、頂棚清潔規(guī)定以及清潔工具的清潔及存放規(guī)定；消毒劑選擇、使用的管理規(guī)定；空氣消毒規(guī)定；清場管理規(guī)定以及潔凈環(huán)境日常監(jiān)測管理規(guī)定等。
（12）是否提供了工位器具清洗、消毒滅菌記錄。
（13）是否提供了潔凈室（區(qū)）衛(wèi)生清潔記錄。
（14）是否提供了潔凈室（區(qū)）空氣消毒記錄。
（15）使用紫外線燈進(jìn)行潔凈環(huán)境消毒的，是否提供了紫外線燈使用記錄。
（16）是否提供了潔凈環(huán)境清場記錄。
（17）是否提供了潔凈室（區(qū)）沉降菌（或浮游菌）監(jiān)測布點圖。
（18）是否提供了潔凈環(huán)境日常監(jiān)測記錄。
（19）如果空調(diào)系統(tǒng)不是連續(xù)開啟，是否提供了空調(diào)系統(tǒng)開關(guān)時間和潔凈室（區(qū)）使用時間的記錄。
（20）是否提供了工藝用氣檢測記錄。
（21）是否提供了潔凈環(huán)境第三方檢驗機(jī)構(gòu)監(jiān)測記錄、檢測設(shè)備計量證書。
（22）是否提供了空調(diào)機(jī)組中效清洗、高效更換、壓差監(jiān)測等維護(hù)記錄。
參考資料
目 錄
第一部分 潔凈室（區(qū)）基本知識
一、潔凈室（區(qū)）的定義
二、潔凈室（區(qū)）的預(yù)期用途
三、潔凈室（區(qū)）適用的產(chǎn)品
四、潔凈室（區(qū)）的構(gòu)成
五、潔凈室（區(qū)）的潔凈度級別和設(shè)置原則
六、潔凈室（區(qū)）的日常監(jiān)測項目
七、影響潔凈室（區(qū)）潔凈度的主要因素
第二部分 潔凈室（區(qū)）管理要求
一、潔凈室（區(qū)）總體要求
二、潔凈室（區(qū)）設(shè)計和裝修要求
三、潔凈室（區(qū)）環(huán)境控制要求
四、潔凈室（區(qū)）驗證要求
五、潔凈室（區(qū)）運行管理和日常維護(hù)要求
第一部分 潔凈室（區(qū)）基本知識
一、潔凈室（區(qū)）的定義
潔凈室（區(qū)）是指將一定空間范圍內(nèi)的空氣中的塵粒、微粒子、有害空氣、細(xì)菌、微生物等污染物排除，并將室內(nèi)溫度、潔凈度、室內(nèi)壓力、氣流速度與氣流分布、噪音振動及照明、靜電控制在某一需求范圍內(nèi)，而所給予特別設(shè)計的房間。其建筑結(jié)構(gòu)、裝備及其作用均具有減少該房間（區(qū)域）內(nèi)污染源的介入、產(chǎn)生和滯留的功能。不論外在空氣條件如何變化，其室內(nèi)均能具有維持原先所設(shè)定要求的潔凈度、溫濕度及壓力等性能的特性。對于醫(yī)療器械而言，潔凈室（區(qū)）包括生產(chǎn)區(qū)域和檢驗區(qū)域。
《無菌醫(yī)療器具生產(chǎn)管理規(guī)范》（YY0033-2000）標(biāo)準(zhǔn)中對潔凈室（區(qū)）定義有了明確的規(guī)定，即需要對塵埃及微生物含量進(jìn)行控制的房間（區(qū)域），其建筑結(jié)構(gòu)、裝備及其作用均具有減少對該房間（區(qū)域）內(nèi)污染源的介入、產(chǎn)生和滯留的功能。
《潔凈室及相關(guān)受控環(huán)境 第1部分：空氣潔凈度等級》（GB/T 25915.1-2010）中規(guī)定，潔凈室（區(qū)）是指空氣懸浮粒子濃度受控的房間或?qū)Ｓ每臻g。潔凈區(qū)可以是開放的或封閉的，可在也可不在潔凈室內(nèi)。
二、潔凈室（區(qū)）的預(yù)期用途
潔凈室（區(qū)）最主要的作用在于控制產(chǎn)品所接觸大氣的潔凈度及溫濕度，使產(chǎn)品能在一個良好的環(huán)境空間中生產(chǎn)、制造和微生物檢驗，此空間我們稱之為潔凈室（區(qū)）。
三、潔凈室（區(qū)）適用的產(chǎn)品
（一）適用于通過最終滅菌的方法、通過無菌加工技術(shù)使產(chǎn)品無任何存活微生物的醫(yī)療器械以及體外診斷試劑產(chǎn)品的生產(chǎn)，如血管內(nèi)支架、骨科植入物、體外診斷試劑等。
（二）需要控制初始污染菌的醫(yī)療器械品種，如透析粉（液）等。
（三）與產(chǎn)品直接接觸的單包裝。
四、潔凈室（區(qū)）的構(gòu)成
一般情況下，潔凈室（區(qū)）是指醫(yī)療器械生產(chǎn)和檢驗所需的工作環(huán)境，對于生產(chǎn)環(huán)節(jié)，應(yīng)包括與生產(chǎn)產(chǎn)品工藝流程相對應(yīng)的功能間，如注塑間、干燥間等；對于檢驗環(huán)節(jié)，應(yīng)包括與檢驗有關(guān)的功能間，如陽性對照間、無菌檢驗間和微生物限度間等；為生產(chǎn)服務(wù)的輔助功能間，如洗衣間、潔具間等以及連接各功能間的緩沖過渡通道。
五、潔凈室（區(qū)）的潔凈度級別和設(shè)置原則
（一）潔凈度級別
潔凈度：潔凈環(huán)境內(nèi)單位體積空氣中含大于或等于某一粒徑懸浮粒子的允許統(tǒng)計數(shù)。
依據(jù)《無菌醫(yī)療器具生產(chǎn)管理規(guī)范》（YY0033-2000）標(biāo)準(zhǔn)，潔凈室（區(qū)）的環(huán)境級別分為30萬級、10萬級、萬級和100級。
表1 《無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)管理規(guī)范》（YY0033-2000）中空氣潔凈度等級
潔凈度級別 | 塵埃最大允許數(shù)，個/m3 | 微生物最大允許數(shù) |
≥0.5μm | ≥5μm | 沉降菌，個/皿 | 浮游菌，個/m3 |
100級 | 3，500 | 0 | 1 | 5 |
10，000級 | 350，000 | 2，000 | 3 | 100 |
100，000級 | 3，500，000 | 20，000 | 10 | 500 |
300，000級 | 10，500，000 | ≤60，000 | 15 | —— |
《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計規(guī)范》（GB50457-2008）中對潔凈度等級也作出了相關(guān)的規(guī)定。
表2 《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計規(guī)范》（GB50457-2008）中醫(yī)藥潔凈室（區(qū)）空氣潔凈度等級
空氣潔凈度等級 | 懸浮粒子最大允許值（個/m3） | 微生物最大允許值 |
≥0.5μm | ≥5μm | 浮游菌（cfu/m3） | 沉降菌（cfu/皿） |
100級 | 3，500 | 0 | 5 | 1 |
10，000級 | 350，000 | 2，000 | 100 | 3 |
100，000級 | 3，500，000 | 20，000 | 500 | 10 |
300，000級 | 10，500，000 | 60，000 | - | 15 |
（二）設(shè)置原則
除了上述標(biāo)準(zhǔn)之外，國家食品藥品監(jiān)督管理局2009年發(fā)布的《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（試行）中分別規(guī)定了植入性醫(yī)療器械潔凈室（區(qū)）設(shè)置原則和無菌醫(yī)療器械潔凈室（區(qū)）設(shè)置原則，《體外診斷試劑生產(chǎn)實施細(xì)則》（試行）中也規(guī)定了相應(yīng)產(chǎn)品生產(chǎn)環(huán)境級別要求，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)結(jié)合相應(yīng)法規(guī)要求和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)要求識別并確定本企業(yè)潔凈環(huán)境級別，并驗證后執(zhí)行。醫(yī)療器械法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)沒有規(guī)定的，生產(chǎn)企業(yè)可參照上述要求確定產(chǎn)品生產(chǎn)潔凈級別，或自行驗證并確定產(chǎn)品的生產(chǎn)潔凈級別。
潔凈室（區(qū)）潔凈度級別設(shè)置原則：
1.采用使污染降至最低限的生產(chǎn)技術(shù)，以保證醫(yī)療器械不受污染或能有效排除污染。倡導(dǎo)技術(shù)進(jìn)步，建議用先進(jìn)的生產(chǎn)技術(shù)。包括先進(jìn)的生產(chǎn)工藝、先進(jìn)的設(shè)備、工裝和設(shè)施等。在生產(chǎn)過程中盡量減少人為因素，最大程度地使產(chǎn)品不暴露在操作環(huán)境中，盡可能避免人與產(chǎn)品的直接接觸。
2.植入和介入到血管內(nèi)器械，不清洗零部件的加工，末道清洗、組裝、初包裝及其封口，不低于萬級。植入到人體組織、與血液、骨腔或非自然腔道直接或間接接觸器械，（不清洗）零部件的加工、末道清洗、組裝、初包裝及其封口等，不低于10萬級。與人體損傷表面和粘膜接觸器械，（不清洗）零部件的加工、末道精洗、組裝、初包裝及其封口，不低于30萬級。
與無菌醫(yī)療器械的使用表面直接接觸、不清洗即使用的初包裝材料，宜遵循與產(chǎn)品生產(chǎn)環(huán)境的潔凈度級別相同的原則，使初包裝材料的質(zhì)量滿足所包裝無菌醫(yī)療器械的要求。若初包裝材料不與無菌醫(yī)療器械使用表面直接接觸，不低于30萬級。對于有要求或無菌操作技術(shù)加工的，在萬級下的局部100級潔凈室（區(qū)）內(nèi)。潔凈工作服清洗、干燥和穿潔凈工作服室、專用工位器具的末道清洗與消毒的區(qū)域的空氣潔凈度級別可低于生產(chǎn)區(qū)一個級別。無菌工作服的整理、滅菌后的貯存應(yīng)在萬級潔凈室（區(qū)）內(nèi)。
醫(yī)療器械法規(guī)規(guī)定，高風(fēng)險生物活性物料（如強(qiáng)毒微生物、芽胞菌制品、激素類試劑組分、放射性物質(zhì)）的操作應(yīng)使用單獨的空氣凈化系統(tǒng)，與相鄰區(qū)域應(yīng)保持負(fù)壓，排出的空氣不應(yīng)循環(huán)使用；陰性、陽性血清、質(zhì)?；蜓褐破返奶幚聿僮鲬?yīng)當(dāng)在至少萬級環(huán)境下進(jìn)行，與相鄰區(qū)域保持相對負(fù)壓，并符合防護(hù)規(guī)定；生產(chǎn)激素類試劑組分的潔凈環(huán)境應(yīng)當(dāng)采用獨立的專用的空氣凈化系統(tǒng)，且凈化空氣不得循環(huán)使用；強(qiáng)毒微生物操作區(qū)、芽胞菌制品操作區(qū)應(yīng)與相鄰區(qū)域保持相對負(fù)壓，配備獨立的空氣凈化系統(tǒng)，排出的空氣不得循環(huán)使用。酶聯(lián)免疫吸附試驗試劑、免疫熒光試劑、免疫發(fā)光試劑、聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）試劑、金標(biāo)試劑、干化學(xué)法試劑、細(xì)胞培養(yǎng)基、校準(zhǔn)品與質(zhì)控品、酶類、抗原、抗體和其他活性類組分的配制及分裝等產(chǎn)品的配液、包被、分裝、點膜、干燥、切割、貼膜、以及內(nèi)包裝等工藝環(huán)節(jié)，現(xiàn)場核實，至少應(yīng)在10萬級潔凈環(huán)境中進(jìn)行操作，無菌物料的分裝必須在局部100級潔凈環(huán)境下進(jìn)行。
無菌實驗室原則上應(yīng)設(shè)3間萬級下的局部100級潔凈室（區(qū)），用作無菌室、陽性對照室和微生物限度室。無菌檢測實驗室原則上應(yīng)當(dāng)和潔凈生產(chǎn)區(qū)分開設(shè)置，有獨立的區(qū)域、單獨的空調(diào)送風(fēng)系統(tǒng)和專用的人流物流通道及實驗準(zhǔn)備區(qū)等。陽性對照室應(yīng)配備百級潔凈工作臺；如陽性對照室處于非受控環(huán)境，應(yīng)提供驗證資料，并配備生物安全柜。
企業(yè)可在啟用的潔凈室（區(qū)）入口處張貼潔凈室（區(qū)）平面圖，標(biāo)識潔凈室（區(qū)）布局、環(huán)境控制級別以及人流物流走向等。
六、潔凈室（區(qū)）的日常監(jiān)測項目
依據(jù)《無菌醫(yī)療器具生產(chǎn)管理規(guī)范》（YY0033-2000）標(biāo)準(zhǔn)，潔凈室（區(qū)）的監(jiān)測項目包括溫濕度、壓力、風(fēng)速、換氣次數(shù)、塵埃粒子數(shù)、沉降菌或浮游菌。
表3 《無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)管理規(guī)范》（YY0033-2000）中環(huán)境監(jiān)測項目
監(jiān)測項目 | 技術(shù)指標(biāo) | 監(jiān)測方法 | 監(jiān)測頻次 |
100級 | 10，000級 | 100，000級 | 300，000級 |
溫度, ℃ | （無特殊要求時）18～28 | JGJ 71 | 1次/班 |
相對濕度, % | 45～65 | 1次/班 |
風(fēng)速, m/s | 水平層流≥0.4 垂直層流≥0.3 | —— | —— | —— | 1次/月 |
換氣次數(shù),次/ h | —— | ≥20 | ≥15 | ≥12 | 1次/月 |
靜壓差,Pa | 不同級別潔凈室(區(qū)) 之間≥5 |
|
潔凈室(區(qū))與室外大氣≥10 | 1次/月 |
塵埃 個/m3 | ≥0.5μm | ≤3，500 | ≤350，000 | ≤3，500，000 | ≤10，500 ，000 | GB/T 16292 | 1次/季 |
≥5μm | 0 | ≤2，000 | ≤20，000 | ≤60,000 |
浮游菌數(shù),個/m3 | ≤5 | ≤ 100 | ≤ 500 | —— | GB/T 16293 | 1次/季 |
沉降菌數(shù),個/皿 | ≤1 | ≤ 3 | ≤ 10 | ≤ 15 | GB/T 16294 | 1次/周 |
七、影響潔凈室（區(qū)）潔凈度的主要因素
（一）醫(yī)療器械產(chǎn)品自身特性
（二）醫(yī)療器械生產(chǎn)工藝
（三）人員、設(shè)施衛(wèi)生要求
由于患者或工作人員自身帶菌而污染或由于和非完全無菌的用具，器械和人的接觸而污染
（四）大氣環(huán)境
由于空氣中所含細(xì)菌的沉降、附著或被吸入而污染
（五）其他
由于昆蟲等其他因素而污染細(xì)菌還可能產(chǎn)生毒性物質(zhì)、色素等代謝產(chǎn)物
表4 污染物來源
污染類型 | 示例 | 來源：（舉例） | 處理方法：（舉例） |
非活性 （粒子） | 金屬斑點 －服裝纖維 | －設(shè)備 －員工服裝 －外界空氣 －水供應(yīng) | －浮游粒子通過HEPA過濾 －接觸地方清洗和滅菌 －水純化系統(tǒng) |
活性 （微生物） | －細(xì)菌 －發(fā)酵菌 | －人員 －水 －外界空氣 －設(shè)備，工具 | －浮游粒子通過HEPA過濾 －液體無菌過濾（0.2um） －組分蒸汽滅菌或輻射滅菌 |
內(nèi)毒素 （通常和浮游細(xì)） | －來自某種生物（通常 為水生）的細(xì)胞壁殘渣 | －暴露一段時候之后的 濕設(shè)備更換零部件或者 容器/密封裝置 | －熱苛性鈉溶液 －高溫（＞200℃）根據(jù)時間決定 |
第二部分 潔凈室（區(qū)）管理要求
一、潔凈室（區(qū)）總體要求
無菌醫(yī)療器械和體外診斷試劑產(chǎn)品生產(chǎn)在條件可能的情況下，廠區(qū)應(yīng)盡量的選擇在空氣清新、含塵含菌量低、無有害性氣體等周圍環(huán)境較為清潔和綠化較好的地區(qū)，不要選在多風(fēng)沙的地區(qū)和有嚴(yán)重灰塵、煙氣、腐蝕性氣體污染的工業(yè)區(qū)。若條件不允許，必須位于工業(yè)污染或其它人為污染、灰塵較嚴(yán)重的地區(qū)時，要在其全年主導(dǎo)風(fēng)向的上風(fēng)側(cè)。廠區(qū)內(nèi)的主要路面、消防車道等應(yīng)平整寬暢，盡量選用堅固、不易起塵以及防火的材料建造。潔凈室（區(qū)）應(yīng)盡量遠(yuǎn)離鐵路、公路、機(jī)場等交通干道，且與交通主干道之間的距離不宜小于50m。不論是新建或改建的潔凈車間周圍都要進(jìn)行綠化，四周應(yīng)無積水、無垃圾、無雜草等。對于潔凈室（區(qū)）的總體布局應(yīng)遵循以下原則：潔凈室（區(qū)）位置要盡量設(shè)在人流物流較少的地方。潔凈室（區(qū)）內(nèi)布局人流方向要由低潔凈度級別的潔凈間向高一級別的潔凈間過渡。在不影響生產(chǎn)工藝流程的情況下，要按照產(chǎn)品實現(xiàn)過程的順向布置，并盡可能將潔凈度要求相同的潔凈室（區(qū)）安排在一起。為了減少交叉污染和便于系統(tǒng)布置，在同一潔凈室（區(qū)）內(nèi)，應(yīng)盡量將潔凈度要求高的工序布置在潔凈氣流首先到達(dá)的區(qū)域，容易產(chǎn)生污染的工序布置在靠近回、排風(fēng)口的位置。在相關(guān)設(shè)備布局方面，潔凈室（區(qū)）內(nèi)只布置必要的生產(chǎn)工藝設(shè)備，容易產(chǎn)生灰塵和有害氣體的工藝設(shè)備應(yīng)盡量布置在潔凈室（區(qū)）的外部。
生產(chǎn)企業(yè)為了控制污染，或?qū)⑦@種污染的可能性降至最低，必須要有整潔的生產(chǎn)環(huán)境及與所生產(chǎn)的產(chǎn)品相適應(yīng)的潔凈室（區(qū)）設(shè)施，包括潔凈室（區(qū)）以及相配套的潔凈空氣處理系統(tǒng)、電力照明、工藝用水、工藝用氣、衛(wèi)生清洗、安全設(shè)施等，如潔凈室（區(qū)）內(nèi)使用的設(shè)備，其結(jié)構(gòu)型式與材料不應(yīng)對潔凈環(huán)境產(chǎn)生污染，應(yīng)有防止塵埃產(chǎn)生和擴(kuò)散的措施。設(shè)備、工藝裝備與管道表面應(yīng)光潔、平整、無顆粒物質(zhì)脫落，并易于清洗和消毒或滅菌。生產(chǎn)設(shè)備所用的潤滑劑、冷卻劑、清洗劑及在潔凈室（區(qū)）區(qū)內(nèi)通過模具成型后不清洗的零配件所用的脫模劑，不應(yīng)對產(chǎn)品造成污染。潔凈室（區(qū)）內(nèi)所用的消毒劑或消毒方法不應(yīng)對設(shè)備、工藝裝備、物料和產(chǎn)品造成污染。消毒劑品種應(yīng)定期更換，防止產(chǎn)生耐藥菌株等。這些都是無菌醫(yī)療器械和體外診斷試劑產(chǎn)品生產(chǎn)所必需的環(huán)境保證條件?！稛o菌醫(yī)療器械生產(chǎn)管理規(guī)范》（YY0033-2000）標(biāo)準(zhǔn)對潔凈室（區(qū)）與設(shè)施條件做了具體要求。生產(chǎn)企業(yè)為了防止來自各種渠道的污染，應(yīng)采取多方面降低污染的控制措施，以形成綜合性的潔凈技術(shù)系統(tǒng)來作為無菌醫(yī)療器械和體外診斷試劑產(chǎn)品生產(chǎn)控制污染的重要組成部分。
二、潔凈室（區(qū)）的設(shè)計和裝修要求
此部分不作為本指南介紹重點，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)選擇有潔凈室（區(qū)）設(shè)計資質(zhì)的單位和合法的施工單位進(jìn)行潔凈室（區(qū)）的建設(shè)，具體可參照《潔凈廠房設(shè)計規(guī)范》（GB50073-2001）、《潔凈室施工及驗收規(guī)范》（GB50591-2010）、《醫(yī)藥工藝潔凈廠房設(shè)計規(guī)范》（GB 50457-2008）以及《無菌醫(yī)療器具生產(chǎn)管理規(guī)范》（YY0033-2000）執(zhí)行，注意識別法規(guī)對潔凈室（區(qū)）設(shè)計和裝修的要求。
三、潔凈室（區(qū)）環(huán)境控制要求
我們首先介紹一下空氣凈化過程主要涉及的幾方面內(nèi)容：
一是利用過濾器有效地控制送入室內(nèi)的全部空氣的潔凈度，由于細(xì)菌都會依附在微粒上，微粒過濾同時也濾掉了細(xì)菌；
二是利用合理的氣流組織排除已經(jīng)發(fā)生的污染，由送風(fēng)送入潔凈空氣，使室內(nèi)產(chǎn)生的微粒和細(xì)菌被潔凈空氣稀釋后強(qiáng)迫其由回風(fēng)口進(jìn)入系統(tǒng)的回風(fēng)管路，在空調(diào)設(shè)備的混合段和從室外引入的經(jīng)過過濾的新風(fēng)混合，再經(jīng)過進(jìn)一步過濾后又進(jìn)入室內(nèi)，通過反復(fù)的循環(huán)就可以把污染控制在一個穩(wěn)定的水平上，這個水平就應(yīng)該低于相應(yīng)的潔凈度級別；
三是通過調(diào)整，使不同級別潔凈室（區(qū)）室內(nèi)的空氣靜壓大于5帕（包括與非潔凈室（區(qū)），與室外大氣大于10帕，防止外界污染或交叉污染從門或各種縫隙部位侵入室內(nèi)。
下面將著重介紹潔凈室（區(qū)）環(huán)境的控制要求：
（一）潔凈室（區(qū)）的微生物控制
《無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)管理規(guī)范》（YY0033-2000）標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定了無菌醫(yī)療器械的生產(chǎn)和與產(chǎn)品接觸的包裝材料的生產(chǎn)均應(yīng)在相應(yīng)的潔凈室（區(qū)）域內(nèi)進(jìn)行。為了對塵埃及微生物的污染進(jìn)行控制，要求其潔凈室（區(qū)）的建筑結(jié)構(gòu)、設(shè)備及其使用的工位器具應(yīng)有減少對該區(qū)域污染源的介入、產(chǎn)生和滯留的功能，因此在醫(yī)療器械生產(chǎn)過程中控制環(huán)境中的塵埃，對產(chǎn)品的實現(xiàn)過程是至關(guān)重要的。特別是塵埃的存在可以導(dǎo)致熱原反應(yīng)、動脈炎、微血栓或異物肉芽腫等，嚴(yán)重的會致人死命，直接危及人們的生命安全。在設(shè)計醫(yī)療器械潔凈室（區(qū)）時，必須對可能產(chǎn)生微粒、塵埃的環(huán)節(jié)，如室內(nèi)裝修、環(huán)境空氣、設(shè)備、設(shè)施、容器、工具等做出必要的規(guī)定，此外還必須對進(jìn)入潔凈室（區(qū)）的人員和物料分為人流通道和物流通道并進(jìn)行凈化處理。 然而，無菌醫(yī)療器械和體外診斷試劑產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)對生產(chǎn)環(huán)境潔凈度的控制還不僅限于塵埃，鑒于產(chǎn)品的特殊作用，在生產(chǎn)環(huán)境中除了對塵埃要加以限制外，還必須對活性微生物做出必要的控制規(guī)定。因為它們對產(chǎn)品的污染要比塵埃更甚，不加以控制則對人體造成危害的更為嚴(yán)重。由于微生物在溫度、濕度等條件適宜的情況下會不斷的生長和繁殖，所以不同環(huán)境中微生物數(shù)量也不相同，因此，它是“活的粒子”。因而對這些“活的粒子”微生物的控制尤為重要，也更為棘手。 正是這些問題和原因的存在，潔凈室（區(qū)）必須要同時對生產(chǎn)環(huán)境中的塵埃和微生物加以控制。對塵埃、微生物污染的控制，從潔凈技術(shù)要求的角度而言，有四個原則：
一是對進(jìn)入潔凈室（區(qū)）的空氣必須進(jìn)行充分地除菌或滅菌；
二是使室內(nèi)微生物顆粒迅速而有效地吸收并被排出室外；
三是不讓室內(nèi)的微生物粒子積聚和繁殖；
四是防止進(jìn)入室內(nèi)的人員或物品散發(fā)細(xì)菌，如不能防止，則應(yīng)盡量限制其擴(kuò)散。
舉例來說，人眼可見最小顆粒為30微米，坐著不動能產(chǎn)生100,000個顆粒，行走能產(chǎn)生5,000,000個顆粒，跑動能產(chǎn)生15,000,000個顆粒；一個字母“D”的發(fā)音可產(chǎn)生30個顆粒，說話1分鐘可產(chǎn)生15,000～20,000個顆粒。
對于潔凈室（區(qū)）微生物污染的控制，是與嚴(yán)格的科學(xué)管理和限制人員并采取有效的除塵、除菌技術(shù)有著密切關(guān)聯(lián)的。良好的除塵、除菌措施，控制人流、物流及生產(chǎn)過程中帶來的各種交叉污染等均是潔凈技術(shù)中十分重要的內(nèi)容。
（二）潔凈室（區(qū)）的壓差控制
為防止外界污染物隨空氣從圍護(hù)結(jié)構(gòu)的門窗或其它縫隙滲入潔凈室（區(qū)）內(nèi)，以及防止當(dāng)門開啟后空氣從低潔凈室（區(qū)）倒流向高潔凈室（區(qū)），必須使?jié)崈羰遥▍^(qū)）內(nèi)的空氣保持高于鄰區(qū)的靜壓值，這是空氣凈化中的又一項重要措施。
潔凈室（區(qū)）正壓是通過使凈化系統(tǒng)的送風(fēng)量大于回風(fēng)量和排風(fēng)量的方法來達(dá)到。維持潔凈室（區(qū)）正壓所需的風(fēng)量，要根據(jù)潔凈室（區(qū)）密封性能的好壞來確定。當(dāng)潔凈室（區(qū)）正壓為5pa時，已經(jīng)能滿足潔凈度對正壓的要求，但這是最低限度的正壓值。
表5 潔凈室（區(qū)）正壓裝置及特點
名稱 | 特點 | 備注 |
回風(fēng)口裝空氣阻尼過濾層 | 1．結(jié)構(gòu)簡單，經(jīng)濟(jì)適用。 2．室內(nèi)正壓有些變化，隨著阻尼層阻力逐漸增加而有引起上升。 | 1．適用于走廊或套間回風(fēng)方式。 2．阻尼層一般用厚5-8mm泡沫塑料或無紡布制 作。一般1-2個月清洗一次，以維持室內(nèi)正壓 不致過高 |
余壓閥 | 1．靈敏度較高。 2。安裝簡單。 3．長期使用后，關(guān)閉不嚴(yán)。 | 1．當(dāng)余壓閥全關(guān)時，室內(nèi)正壓仍低于預(yù)定值， 則無法控制。 2．位置一般設(shè)在潔凈室（區(qū)）下風(fēng)側(cè)的墻上 |
壓差式電動風(fēng)量調(diào)節(jié)器 | 1．靈敏度高，可靠性強(qiáng)。 2．設(shè)備較復(fù)雜。 3．主要用于控制回風(fēng)閥和排風(fēng)閥。 | 當(dāng)正壓低于或高于預(yù)定值時，可自動調(diào)節(jié)回風(fēng)閥或排負(fù)閥，使室內(nèi)正壓保持穩(wěn)定。 |
可開式單層百葉回風(fēng)口（配帶調(diào)節(jié)閥）或豎向百葉風(fēng)口 | 1.結(jié)構(gòu)簡單、安裝簡單。 2.調(diào)節(jié)方便可靠。 | 位置一般設(shè)在潔凈室（區(qū)）下風(fēng)側(cè)的墻上，使室內(nèi)正壓保持穩(wěn)定。 |
針對潔凈室（區(qū)）內(nèi)不同潔凈級別和潔凈室（區(qū)）對非潔凈級別潔凈室（區(qū)）的房間而言，《無菌醫(yī)療器具生產(chǎn)管理規(guī)范》（YY0033-2000）標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定其靜壓差應(yīng)≥5Pa（0.5mmH2O），以及潔凈室（區(qū)）與室外之間應(yīng)≥10Pa（1.0mmH2O）。
對于體外診斷試劑產(chǎn)品而言，《體外診斷試劑生產(chǎn)實施細(xì)則》規(guī)定，陰性、陽性血清、質(zhì)?；蜓褐破返奶幚聿僮鲄^(qū)域應(yīng)與相鄰區(qū)域（房間）保持相對負(fù)壓。對于無菌醫(yī)療器械而言，同級別潔凈室（區(qū)）內(nèi)，針對不同生產(chǎn)工序也應(yīng)區(qū)別對待，如注塑間與相鄰?fù)墑e功能間應(yīng)有壓差梯度，以防止污染。
（三）潔凈室（區(qū)）的氣流組織形式與換氣要求
為了特定目的而在室內(nèi)造成一定的空氣流動狀態(tài)與分布，通常叫做氣流組織。一般來說，空氣自送風(fēng)口進(jìn)入房間后首先形成射入氣流，流向房間回風(fēng)口的是回流氣流，在房間內(nèi)局部空間回旋的則是渦流氣流。為了使工作區(qū)獲得低而均勻的含塵濃度，潔凈室（區(qū)）內(nèi)組織氣流的基本原則是：要最大限度地減少渦流；使射入氣流經(jīng)過最短流程盡快覆蓋工作區(qū)，希望氣流方向能與塵埃的沉降方向一致；使回流氣流有效地將室內(nèi)灰塵排出室外?？梢姖崈糗囬g與一般的空調(diào)車間相比是完全不同的。潔凈室（區(qū)）的氣流組織形式和換氣次數(shù)的確定，應(yīng)根據(jù)熱平衡、風(fēng)量平衡以及凈化要求計算而得到，并取最大值。
潔凈室（區(qū)）的氣流組織形式是實現(xiàn)潔凈環(huán)境的重要保證措施。一般氣流組織形式有非層流方式或?qū)恿鞣绞絻煞N。用高度凈化的空氣把車間內(nèi)產(chǎn)生的粉塵稀釋，叫做非層流方式（亂流方式）。用高度凈化的氣流作為載體，把粉塵排出，叫做層流方式。層流方式有垂直層流和水平層流兩種。從房頂方向吹入清潔空氣通過地平面排出叫垂直層流式，從側(cè)壁方向刮入清潔空氣，從對面?zhèn)缺谂懦鼋兴綄恿魇?。亂流方式由于換氣次數(shù)的變化潔凈度也隨之變化。
潔凈室（區(qū)）的氣流應(yīng)滿足潔凈度和人體健康的要求，如關(guān)鍵工作操作點應(yīng)位于潔凈空氣流的上風(fēng)側(cè)，對散發(fā)有害物質(zhì)的工作點，人的頭部應(yīng)避免在其空氣流正對的下風(fēng)側(cè)。應(yīng)使?jié)崈羰遥▍^(qū)）氣流流
向單一。非單向流潔凈室（區(qū)）內(nèi)設(shè)置操作臺時，其位置應(yīng)遠(yuǎn)離回風(fēng)口。產(chǎn)品也不應(yīng)擺放在回風(fēng)口附近，因為回風(fēng)口處的潔凈度比較差。回風(fēng)口應(yīng)均勻布置在潔凈室（區(qū)）的下部，高度應(yīng)低于工作臺面。潔凈室（區(qū)）內(nèi)有局部排風(fēng)裝置時，其位置應(yīng)設(shè)在工作室氣流的下風(fēng)側(cè)，以免氣流短路。
表6 《無菌醫(yī)療器具生產(chǎn)管理規(guī)范》（YY0033-2000）中有關(guān)換氣次數(shù)的規(guī)定
監(jiān)測項目 | 技術(shù)指標(biāo) |
100級 | 10,000級 | 100,000級 | 300,000級 |
換氣次數(shù),次/ h | — | ≥20 | ≥15 | ≥12 |
下面簡單介紹一下不同氣流組織形式的優(yōu)缺點。
1.非單向流方式：
（1）優(yōu)點：
1）過濾器以及空氣處理簡便；
2）設(shè)備投資費用較低；
3）擴(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模比較容易；
4）與潔凈工作臺聯(lián)合使用時，可以保持較高的潔凈度。
（2）缺點：
1）室內(nèi)潔凈度易受作業(yè)人員的影響；
2）易產(chǎn)生渦流有污染微粒在室內(nèi)循環(huán)的可能；
3）換氣次數(shù)低，因而進(jìn)入正常運轉(zhuǎn)的時間長、動力費用增加；
2.垂直單向流方式：
（1）優(yōu)點：
1）不受室內(nèi)作業(yè)人數(shù)作業(yè)狀態(tài)的影響，能保持較高的潔凈度；
2）換氣次數(shù)高，幾乎在運轉(zhuǎn)的同時就能達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)；
3）塵埃堆積或再飄浮非常少，室內(nèi)產(chǎn)生的塵埃隨氣流運行被除去，迅速從污染狀態(tài)恢復(fù)到潔凈狀態(tài)。
（2）缺點：
1）安裝終濾器以及交換板麻煩，易導(dǎo)致過濾器密封膠墊破損；
2）設(shè)備投資費用較高；
3）擴(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模困難。
3.水平單向流方式：
（1）優(yōu)點：
1）因渦流、死角等原因，使塵埃堆積或再飄浮的機(jī)會相對減少；
2）換氣次數(shù)高，因而自身凈化時間短；
3）潔凈室（區(qū)）內(nèi)潔凈度不大受作業(yè)人數(shù)和作業(yè)狀態(tài)的干擾。
（2）缺點：
1）受風(fēng)面近能保持高潔凈度，但接近吸風(fēng)面，潔凈度則隨之降低；對人員環(huán)境易造成污染；
2）擴(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模困難；
3）設(shè)備投資費用較高；
4）需要完善的衣帽間、工作服清洗間、更衣室、風(fēng)淋室等緩沖系統(tǒng)。
從上述分析可以看出：若把操作室全部凈化系統(tǒng)設(shè)計成上述層流的方式，則設(shè)備和附加工程投入費用較高，因此，在這種情況下可以考慮采用局部層流凈化方式。這樣對潔凈車間大面積的環(huán)境潔凈級別就可以不需要那么高，而且實際上要使一個潔凈車間的全部潔凈度均都達(dá)到100級是很困難的。
控制微粒污染的途徑主要為三個方面：
一是有效地阻止室外的污染侵入室內(nèi)（或防止室內(nèi)污染逸出室外），最主要途徑是控制室內(nèi)的壓力等；在門窗關(guān)閉的情況下，防止?jié)崈羰遥▍^(qū)）外的污染由縫隙摻入潔凈室（區(qū)）內(nèi)；在門開啟時，保證有足夠的氣流向外流動，盡量削減由開門動作和人的進(jìn)入瞬時帶進(jìn)來的氣流量，并在以后門開啟狀態(tài)下，保證氣流方向是向外的，以便把帶入的污染減小到最低程度。
二是迅速有效地排除室內(nèi)已經(jīng)發(fā)生的污染，最主要途徑是控制氣流組織形式；
三是控制污染源，減少污染發(fā)生量。在較好的氣流組織下，足夠的凈化送風(fēng)量不僅能保證潔凈室（區(qū)）的正壓，同時對潔凈系統(tǒng)的自凈時間影響很大。而自凈時間將直接影響潔凈室（區(qū)）的動態(tài)性能－“恢復(fù)能力”。最主要途徑是涉及發(fā)生污染的設(shè)備和裝置的管理和進(jìn)入潔凈室（區(qū)）的人與物的凈化。一般來說≥100級：人員/面積的比例不大于0.1（即10平方米1個操作者）；若不大于100級，則應(yīng)人員/面積的比例不大于0.25（即10平方米2.5個操作者）。
表7 氣流組織形式
空氣潔凈度 | 100級 | 10,000級 | 100,000級 | 300,000級 |
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氣 流 組 織 型 式 | 氣流 流型 | 垂直單向流 | 水平單向流 | 非單向流 | 非單向流 | 非單向流 |
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主 要 送 風(fēng) 方 式 | 1.頂送(高效過濾器占頂棚面積>60%) 2.側(cè)布高效過濾器.頂棚設(shè)阻尼層送風(fēng) | 1.側(cè)送(送風(fēng)墻滿布高效過濾器) 2.側(cè)送(高效過濾器占送風(fēng)墻面積>40%) | 1.頂送 2.上側(cè)墻送風(fēng) | 1.頂送 2.上側(cè)墻送風(fēng) | 1.頂送 2.上側(cè)墻送風(fēng) |
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主 要 回 風(fēng) 方 式 | 1.格棚地面回風(fēng) 2.相對兩側(cè)墻下部均布回風(fēng)口 | 1.回風(fēng)墻滿布回風(fēng)口 2.回風(fēng)墻局部布置回風(fēng)口 | 1.單側(cè)墻下部布置回風(fēng)口 2.走廊回風(fēng)(走廊內(nèi)均布回風(fēng)口或端部集中回風(fēng)) | 1.單側(cè)墻下部布置回風(fēng)口 2.走廊回風(fēng)(走廊內(nèi)均布回風(fēng)口或端部集中回風(fēng)) 3.頂部布置回風(fēng)(室內(nèi)粉塵量大或有害物質(zhì)時除外) | 1.單側(cè)墻下部布置回風(fēng)口走廊回風(fēng)(走廊內(nèi)均布回風(fēng)口或端部集中回風(fēng)) 2.頂部布置回風(fēng)(室內(nèi)粉塵量大或有有害物質(zhì)時除外) |
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在潔凈室（區(qū)）內(nèi)一般采用上送下回的送回風(fēng)方式。上送上回的送回風(fēng)方式雖然在某些空態(tài)測定中可能達(dá)到設(shè)計的潔凈度級別的要求，但是在動態(tài)時很不利于排除污染，所以是不宜推薦的方式，主要有以下幾個原因：
一是上送上回容易形成某一高度上某一區(qū)域氣流趨向停滯，當(dāng)使微粒的上升力和重力相抵時，易使大微粒（主要是5μm微粒）停留在某一空間區(qū)域，所以對于局部100級情況下不利于排除塵粒和保證工作區(qū)的工作風(fēng)速；
二是容易造成氣流短路，使部分潔凈氣流和新風(fēng)不能參與室內(nèi)的全部循環(huán)，因而降低了潔凈效果和衛(wèi)生效果；
三是容易使污染微粒在上升排出過程中污染其經(jīng)過的操作點。導(dǎo)致給產(chǎn)品帶來交叉污染。
但是在潔凈室（區(qū)）走廊中由于沒有操作點，如用上送上回則一般不存在這種危險。另外在潔凈室（區(qū)）其兩邊房間之間沒有特別的交叉污染的條件下，或在30萬級的低要求潔凈室（區(qū)）采用上送上回方式也是可以允許的。
（四）潔凈室（區(qū)）的空氣凈化處理
潔凈室（區(qū)）的頭等重要任務(wù)就是要控制室內(nèi)空氣中浮游的微粒及細(xì)菌對生產(chǎn)的污染，使室內(nèi)生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度符合工藝要求。一般采取的空氣凈化措施主要有三個：首先，是空氣過濾，利用過濾器有效地控制從室外引入室內(nèi)全部空氣的潔凈度，由于細(xì)菌都依附在懸浮顆粒上，在微粒過濾掉的同時也過濾掉了細(xì)菌；其次，是組織氣流排污，在室內(nèi)組織特定形式和強(qiáng)度的氣流，利用潔凈空氣把生產(chǎn)環(huán)境中產(chǎn)生的塵埃污染物不斷稀釋并排除出去；再次，是形成室內(nèi)空氣靜壓，防止外界污染空氣從門及各種縫隙部位侵入室內(nèi)。
進(jìn)入潔凈室（區(qū)）的潔凈空氣不僅要有潔凈度的要求，還應(yīng)要有溫濕度的要求，潔凈室（區(qū)）溫度一般控制在18～28℃（無特殊要求時），相對濕度為45%～65%之間。為了保證人員的生理要求，潔凈室（區(qū)）的新風(fēng)比不應(yīng)小于15%，但針對不同地區(qū)的獨特氣候特點或排風(fēng)要求較高的凈化空調(diào)系統(tǒng)中可適當(dāng)提高新風(fēng)比。在空氣凈化系統(tǒng)中從吸入新風(fēng)開始，一般分為三級過濾。第一級使用初效過濾器，第二級使用中效或亞高效過濾器，第三級使用高效過濾器。特殊情況下也可能分為四級，即在第三級之后再增加一級高效過濾器，通常情況下是把不同效率的過濾器配合使用。潔凈度為10萬級或高于10萬級的空氣處理應(yīng)采取初效、中效、高效空氣過濾器三級過濾。等于或低于10萬級（30萬級）空氣凈化處理，也可采用亞高效空氣過濾器代替高效空氣過濾器。一般設(shè)計初、中效兩級過濾器于中央空調(diào)機(jī)組中，高效過濾器位于潔凈室（區(qū)）內(nèi)，送風(fēng)口把進(jìn)行高效過濾后的潔凈風(fēng)送入潔凈室（區(qū)）內(nèi)。
下面介紹過濾器的各自作用：
初效過濾器：主要是濾除大于10微米的塵粒，用于新風(fēng)過濾和對空調(diào)機(jī)組作保護(hù)，濾料為WY-CP-200滌淪無紡布，初效過濾器用過的濾材可以水洗再生重復(fù)使用。
中效過濾器：主要是濾除1～10微米的塵埃顆粒，一般置于高效濾器前，風(fēng)機(jī)之后，用于保護(hù)高效濾器。一般為袋式中效濾器，濾材為WZ-CP-2滌綸無紡布。
亞高效過濾器：可濾除小于5微米的塵埃顆粒，濾材一般為玻璃纖維制品。（一般不選用）
高效過濾器：主要用于濾除小于1微米的塵埃顆粒，一般裝于
凈化空調(diào)通風(fēng)系統(tǒng)末端，即高效送風(fēng)口上，濾材為超細(xì)玻璃纖維紙，濾塵效率為99.97%以上，高效濾器的特點是效力高、阻力大。高效濾器一般能用2年左右。
表8 空氣過濾器的名稱和性能
過濾器名稱 | 材質(zhì) | 過濾粒徑 | 額定風(fēng)量下的過濾效率η％ |
粗效過濾器 | 玻璃纖維、無紡布等 | ≥5μm | η≥20 |
η< 80 |
中效過濾器 | 玻璃纖維、無紡布等 | ≥1μm | η≥20 |
η< 70 |
高中效過濾器 | 玻璃纖維、無紡布、濾紙等 | ≥1μm | η≥70 |
η< 99 |
亞高效過濾器 | 濾紙 | ≥0.5μm | η≥95 |
η< 99.5 |
高效過濾器 | 濾紙 | ≥0.5μm | η≥99.99 |
表9 各種過濾器性能
類別 | 過濾對象 | 濾材 | 濾除率 | 阻力㎜H2O | 濾速M/S和安裝位置 |
初效 | ＞10 | 滌綸無紡布 | ＜20% | ＜3 | 0.4-1.2新風(fēng)過濾 |
中效 | 1-10 | 滌綸無紡布 | 20-50% | ＜10 | 0.2-0.4風(fēng)機(jī)后 |
亞高效 | ＜5 | 玻璃纖維、短纖維濾紙 | 90-99.9% | ＜15 | 0.01-0.03潔凈室（區(qū)）送風(fēng)口 |
高效 | ＜1 | 玻璃纖維、合成纖維 | ＞99.91% | ＜25 | 0.01-0.03潔凈室（區(qū)）送風(fēng)口 |
因空氣過濾器是當(dāng)前空氣凈化中最重要的手段，正確選用初中高效過濾器是潔凈度達(dá)標(biāo)的重要因素，據(jù)國外最新研究資料顯示，高效濾器對細(xì)菌（1微米以上的生物體）的穿透率為0.0001%，對病毒（0.3微米以上的生物體）的穿透率為0.0036%，因此對細(xì)菌的濾除率基本上是100%，即通過合格高效過濾器的空氣可視為無菌?？諝膺^濾器的性能主要有風(fēng)量、過濾效率、空氣阻力和容塵量，它們是評價空氣過濾器的四項主要指標(biāo)：
1.風(fēng)量：通過過濾器的風(fēng)量=過濾器截面風(fēng)速（m/s）×過濾器截面積（m2）×3600m3/h
2.過濾效率：在額定風(fēng)量下，過濾器前后空氣含塵濃度N1、N2之差與過濾器前空氣含塵濃度的百分比稱為過濾功率A。
用公式表示為：
N1-N2 N2
α=--------------------????????′100%=(1- -------??????)′100%
N1 N1
用穿透率來評價過濾器的最終效果往往更為直觀。穿透率K是指過濾器后與過濾器前空氣含塵濃度的百分比。
用公式表示為：
N2
K=1-α=- ------′100%
N1
K值比較明確地反映了過濾后的空氣含塵量，又同時表達(dá)了過濾的效果。例如：兩臺高效過濾器（HEPA）的過濾效率分別是99.99%和99.98%，看起來性能很接近，實則其穿透率相差一倍。
3.阻力：空氣流經(jīng)過濾器所遇的阻力是HVAC系統(tǒng)總阻力的組成部分。阻力隨濾速的增高而增大。評價過濾器的阻力須以額定風(fēng)量為前提，過濾器的阻力又隨容塵的增加而升高；新過濾器使用時的阻力叫初阻力，容塵量達(dá)到規(guī)定最大值時的阻力叫終阻力。一般中效與高效過濾器的終阻力大約為初阻力的2倍。
4.容塵量：是在額定風(fēng)量下達(dá)到終阻力時過濾器內(nèi)部的積塵量。
因為塵埃粒子常作為細(xì)菌的載體，就這個意義來說，空氣中塵粒愈多，細(xì)菌與之接觸的機(jī)會也愈多，附著于其上的機(jī)會當(dāng)然也就多了，所以潔凈室（區(qū)）中除菌的措施主要靠空氣過濾。控制減少潔凈室（區(qū)）的微生物提高潔凈度應(yīng)盡量減少渦流，避免將工作區(qū)以外的污染帶入工作區(qū)，防止灰塵的二次飛揚，以減少灰塵對工作環(huán)境的污染機(jī)會，為了稀釋空氣中的含塵濃度，要有足夠的通風(fēng)換氣量；工作區(qū)的氣流要盡量均勻，風(fēng)速必須滿足工藝和衛(wèi)生要求，當(dāng)氣流向回風(fēng)口流動時，要使空氣中的灰塵能有效地帶走?？偟膩碚f，潔凈室（區(qū)）的灰塵主要來源于人員，約占80%～90%,來源于建筑物是次要的僅占10%～15%，來源于凈化送風(fēng)系統(tǒng)的就更少了。
除了上述影響空氣過濾器的主要指標(biāo)之外，這里還要介紹2個概念，一是送風(fēng)量，二是濾網(wǎng)壽命。
1.送風(fēng)量及FFU數(shù)量計算：
（1）潔凈室（區(qū)）的新鮮送風(fēng)量應(yīng)取以下兩項中的最大值:
1）補(bǔ)償室內(nèi)排風(fēng)量和保證室內(nèi)正壓值所需空氣量之和Q1;
2）保證潔凈室（區(qū)）工作人員所需足夠的新鮮空氣量Q2(依據(jù)《潔凈廠房設(shè)計規(guī)范》每人每小時新風(fēng)量不小于40m3);
Q=Max(Q1&Q2)或 Q=Max( Q1&Q2 )+ Q泄漏量 Q泄漏量=μA(ΔP)0.5
μ-泄漏系數(shù),A-泄漏面積, ΔP-壓差;
（2）FFU數(shù)量=QS/QFFU額定風(fēng)量,
QS=V*ACH (V-房間體積;ACH-換氣次數(shù).)
2.濾網(wǎng)的使用壽命：
當(dāng)過濾網(wǎng)達(dá)到額定容塵量的時候即需要更換。
T=P/N1*10-3Qtη
T-過濾器使用壽命；（d）
P-過濾器容塵量;(g)
N1-過濾器前空氣含塵濃度;(mg/m3)
Q-過濾器的風(fēng)量;(m3/h)
t- 過濾器一天的工作時間;(h)
η- 計算過濾器的計重效率.
此外、在下列任何一種情況下，應(yīng)更換高效空氣過濾器:
1.氣流速度降到最低限度。即使更換初效、中效空氣過濾器后，氣流速度仍不能增大。
2.高效空氣過濾器的阻力達(dá)到初阻力的1.5～2 倍。
3.高效空氣過濾器出現(xiàn)無法修補(bǔ)的滲漏。
（五）潔凈室（區(qū)）的消毒控制要求
醫(yī)療器械生產(chǎn)潔凈室（區(qū)）與其他工業(yè)潔凈室（區(qū)）有所不同，應(yīng)按照不同產(chǎn)品的工藝流程和對產(chǎn)品的風(fēng)險控制要求來確定潔凈室（區(qū)）的消毒方法，特別是在無菌操作生產(chǎn)過程中，不僅要控制空氣中的懸浮狀態(tài)粒子，還要控制活性微生物數(shù)，即提供所謂的“無菌操作”環(huán)境，當(dāng)然“無菌”只是相對的，它可以用無菌保證水平來表示。
在醫(yī)療器械實際生產(chǎn)過程中，因潔凈室（區(qū)）的地面、墻面、頂棚、機(jī)器、人體衣服表面等都可能有活性微生物粒子存在，當(dāng)溫濕度適宜時，細(xì)菌即在這些表面進(jìn)行繁殖，并不停的被氣流吹散到室內(nèi)。另外由于機(jī)器的運行、人員的進(jìn)出，建筑物的表面均會產(chǎn)生塵粒，從而滋生細(xì)菌并極易被再吹落，特別是人員的污染幾乎是唯一的細(xì)菌來源，因此要定期的對潔凈室（區(qū)）進(jìn)行消毒滅菌。潔凈室（區(qū)）的室內(nèi)建筑材料、潔凈工作服的洗滌、晾干、包裝等必須在相應(yīng)地潔凈環(huán)境中進(jìn)行。無菌操作工作衣要經(jīng)過高溫消毒滅菌；人員、設(shè)備、儀器等其他物資進(jìn)入潔凈室（區(qū)）應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)格的清潔、消毒和滅菌處理。
常見的表面消毒滅菌方法有紫外燈照射、臭氧接觸、過氧已酸、環(huán)氧乙烷等氣體熏蒸和消毒劑噴灑等方法。消毒滅菌是驅(qū)除微生物污染的主要手段，但必須保證消毒滅菌的徹底性，因此生產(chǎn)企業(yè)必須制定消毒滅菌規(guī)程，并要定期對其效果進(jìn)行驗證。
1.紫外燈滅菌
紫外線滅菌燈為生產(chǎn)企業(yè)普遍采用，主要用在潔凈工作臺、層流罩、物料傳遞窗、風(fēng)淋室乃至整個潔凈房間的消毒，當(dāng)紫外線波長為136～390nm時,以253nm的殺菌力最強(qiáng)，但紫外線穿透力極弱且存在照射死角，只適用于表面殺菌。一般情況下，國產(chǎn)的紫外線燈的壽命為2000小時。
2.臭氧消毒
臭氧廣泛存在于自然界中，臭氧的消毒原理是：臭氧在常溫、常壓下分子結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，很快自行分解成氧（O2）和單個氧原子（O），后者具有很強(qiáng)的活性，對細(xì)菌具有極強(qiáng)的氧化作用，臭氧氧化分解了細(xì)菌內(nèi)部氧化葡萄糖所必須的酶，從而破壞其細(xì)胞膜將它殺死。臭氧不但對各種細(xì)菌（包括肝炎病毒、大腸桿菌、綠濃桿菌及雜菌等）有極強(qiáng)的殺滅能力，而且對殺死霉菌也很有效。消毒時，直接將臭氧發(fā)生器置于房間中即可?？諝庵惺褂贸粞跸镜臐舛群艿?，只有幾個ppm，可根據(jù)房間體積及臭氧發(fā)生器的臭氧產(chǎn)量來計算得到。
對臭氧消毒效果的驗證中需確認(rèn)和校正的臭氧發(fā)生器技術(shù)指標(biāo)，主要有：臭氧產(chǎn)量、臭氧濃度和時間定時器，并通過驗證檢查細(xì)菌數(shù)來確定消毒時間。
3.氣體滅菌
對環(huán)境空氣的滅菌傳統(tǒng)做法是采用某種消毒液在一定的溫度條件下讓其蒸發(fā)產(chǎn)生氣體熏蒸來達(dá)到滅菌目的。目前常用的消毒液有甲醛、環(huán)氧乙烷、過氧己酸、石碳酸和乳酸的混合液等。在所有的消毒液中，甲醛是最常用的，當(dāng)相對濕度65%以上，溫度在24～40℃時，甲醛氣體的消毒效果最好，甲醛消毒滅菌的氣體發(fā)生量、熏蒸時間、換氣時間等應(yīng)以驗證結(jié)果來最后確定。但采用甲醛消毒時，會因甲醛聚合而析出白色粉末附著在建筑物或設(shè)備表面上，容易對產(chǎn)品造成污染。所以消毒前要做好生產(chǎn)清場工作。另外，要特別關(guān)注甲醛對人體的危害性，熏蒸后應(yīng)及時通風(fēng)換氣，并嚴(yán)格控制其殘留量。
4.消毒劑滅菌
潔凈室（區(qū)）的墻面、天花板、門、窗、機(jī)器設(shè)備、儀器、操作臺、車、桌、椅等表面以及人體雙手在日常生產(chǎn)時，應(yīng)定期進(jìn)行清潔并用消毒劑噴灑。常見的消毒劑有丙醇（75%）、已醇（75%）、戊二醛、新潔爾滅等。采用噴灑方法是將消毒劑放在帶有時間控制的自動噴霧器中，在下班后或周末，待室內(nèi)無人時進(jìn)行噴灑，其噴灑量和噴灑時間可以設(shè)定，在噴灑期間空調(diào)系統(tǒng)應(yīng)停止工作。無菌室用的消毒劑必須用0.22μm的濾膜過濾后方能使用。消毒劑應(yīng)定期輪換使用。
（六）潔凈室（區(qū)）的排水控制要求
潔凈室（區(qū)）排水系統(tǒng)系指室內(nèi)排水系統(tǒng)。室內(nèi)排水系統(tǒng)的任務(wù)是把零件清洗與衛(wèi)生器具和生產(chǎn)設(shè)備排除的污水迅速排到室外排水管道中去，同時需防止室外排水管道中的有害氣體、臭氣、害蟲等進(jìn)入室內(nèi)，產(chǎn)生微生物污染。因此潔凈室（區(qū)）的排水系統(tǒng)也是極其重要的。無菌醫(yī)療器械企業(yè)所產(chǎn)生的污水一般有兩大類：
一是生活污水，包括衛(wèi)生潔具、洗手設(shè)施、淋浴設(shè)施及其他日常生活等排出的污水；
二是生產(chǎn)廢水，是指生產(chǎn)過程中所產(chǎn)生的污水和廢水，包括產(chǎn)
品零件清洗，工裝設(shè)備及工位器具和容器的清洗用水、工藝?yán)鋮s用水等。
無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)潔凈室（區(qū)）內(nèi)排水必須遵守有關(guān)規(guī)定，采取的措施主要有：
1.100級的潔凈室（區(qū)）內(nèi)不宜設(shè)置水斗和地漏，10，000級的潔凈室（區(qū)）應(yīng)避免安裝水斗和地漏，在其它級別的潔凈室（區(qū)）中應(yīng)把水斗及地漏的數(shù)量減速少到最低程度；
2.潔凈室（區(qū)）內(nèi)與下水管道連接的設(shè)備、清潔器具和排水設(shè)備的排出口以下部位必須設(shè)計成水彎或水封裝置；
3.潔凈室（區(qū)）內(nèi)的地漏，要求材質(zhì)內(nèi)表面光潔不易腐蝕，不易結(jié)垢，有密封蓋，開啟方便，能防止廢水、廢氣倒灌，必要時還應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品工藝要求，灌以消毒劑進(jìn)行消毒滅菌，從而可以較好地防止污染；
4.生產(chǎn)中產(chǎn)生的酸堿清洗廢水亦應(yīng)設(shè)置專用管道，應(yīng)采用耐腐蝕的不銹鋼管道、PVC塑料管或ABS工程塑料管中引至酸、堿處理裝置。
總之，潔凈室（區(qū)）應(yīng)盡量避免安裝水斗和下水道，而無菌操作區(qū)則應(yīng)絕對避免。如確實需要安裝，則應(yīng)在工程設(shè)計時要充分考慮其安裝位置并便于維護(hù)、清洗，使微生物的污染降低到最小的程度。
（七）潔凈室（區(qū)）環(huán)境監(jiān)測項目及指標(biāo)要求
本部分中關(guān)于潔凈室（區(qū)）環(huán)境監(jiān)測項目應(yīng)依據(jù)《無菌醫(yī)療器具生產(chǎn)管理規(guī)范》（YY0033-2000）標(biāo)準(zhǔn)，第三方檢測機(jī)構(gòu)也應(yīng)按照《無菌醫(yī)療器具生產(chǎn)管理規(guī)范》（YY0033-2000）標(biāo)準(zhǔn)出具潔凈室（區(qū)）環(huán)境檢測報告。
1.溫濕度和靜壓差
一般情況下，溫濕度和靜壓差是日常監(jiān)測項目，在產(chǎn)品生產(chǎn)過程中應(yīng)隨時檢查溫濕度、靜壓差是否在規(guī)定的范圍內(nèi)。
值得注意的是，溫濕度的要求在《體外診斷試劑生產(chǎn)實施細(xì)則》中沒有明確規(guī)定，主要考慮因體外診斷試劑的種類繁多，生產(chǎn)工藝過程中可能存在有在不同溫度或濕度環(huán)境要求下進(jìn)行生產(chǎn)的情況，如膠體金試劑、酶聯(lián)免疫試劑的工序中可能存在的干燥環(huán)境，且《體外診斷試劑生產(chǎn)實施細(xì)則》中的第二十九條也規(guī)定了“對空氣有干燥要求的操作間內(nèi)應(yīng)當(dāng)配置空氣干燥設(shè)備，保證物料不會受潮變質(zhì)。應(yīng)當(dāng)定期監(jiān)測室內(nèi)空氣濕度?！彼裕绾尉唧w規(guī)定潔凈間里的溫濕度，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)充分考慮產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的需要。
《無菌醫(yī)療器具生產(chǎn)管理規(guī)范》（YY0033-2000）中規(guī)定：空氣潔凈級別不同的相鄰房間之間的靜壓差應(yīng)大于5Pa，潔凈室(區(qū))與室外大氣的靜壓差應(yīng)大于10Pa。但要注意，對于同級別潔凈室（區(qū)）內(nèi)，針對不同生產(chǎn)工序也應(yīng)區(qū)別對待，如注塑間與相鄰?fù)墑e功能間應(yīng)有壓差梯度，以防止污染。
2.風(fēng)速和換氣次數(shù)
風(fēng)速的要求在《體外診斷試劑生產(chǎn)實施細(xì)則》中也沒有明確規(guī)定，是考慮不同試劑的生產(chǎn)環(huán)境以及不同級別的潔凈環(huán)境需要的風(fēng)速有不同的要求。如陰陽性血清試劑的生產(chǎn)需在萬級下進(jìn)行生產(chǎn)，而金標(biāo)試劑等則需在10萬級潔凈環(huán)境下生產(chǎn)，那么為達(dá)到萬級或10萬級的監(jiān)控項目指標(biāo)的要求（從體外診斷試劑生產(chǎn)實施細(xì)則附錄A的第一條對萬級和10萬級的塵粒和沉降菌數(shù)的指標(biāo)中可以看出，二者間存在明顯的區(qū)別，而要達(dá)到這些指標(biāo)，與換氣次數(shù)即新送風(fēng)量有密切的關(guān)系），換氣次數(shù)就有區(qū)別；而換氣次數(shù)與風(fēng)速間存在轉(zhuǎn)換關(guān)系，則風(fēng)速就有區(qū)別。所以，如何具體規(guī)定潔凈間里的風(fēng)速（換氣次數(shù)），滿足其潔凈級別的需要是首要因素。
換氣次數(shù)與風(fēng)速的轉(zhuǎn)換關(guān)系如下：
風(fēng)速（m/s）×送風(fēng)口面積(m2)×3600
換氣次數(shù)（次/小時）= -------------------------------------
房間容積(m3)
3.塵埃顆粒數(shù)、沉降菌和浮游菌
《潔凈廠房設(shè)計規(guī)范》（GB50073-2001）標(biāo)準(zhǔn)對潔凈室（區(qū)）的塵埃顆粒數(shù)及微生物菌落數(shù)的檢測都規(guī)定了相關(guān)的要求，正常情況下潔凈室（區(qū)）狀態(tài)一般分為空態(tài)、靜態(tài)和動態(tài)三種：
空態(tài)：已經(jīng)建造完成并可以投入使用的潔凈室（區(qū)）。它具備所有有關(guān)的服務(wù)和功能。但是，在設(shè)施內(nèi)沒有操作人員操作的設(shè)備。
靜態(tài)：各種功能完備、設(shè)定安裝妥當(dāng)，可以按照設(shè)定使用或正在使用的潔凈室（區(qū)），但是設(shè)施內(nèi)沒有操作人員。
動態(tài)：處于正常使用的潔凈室（區(qū)），服務(wù)功能完善，有設(shè)備和人員從事正常的生產(chǎn)工作。
潔凈室（區(qū)）建設(shè)完工后應(yīng)對整體工程項目進(jìn)行驗證，以確認(rèn)是否達(dá)到規(guī)定的設(shè)計要求。無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)潔凈室（區(qū)）的驗證通常是由安裝確認(rèn)、運行確認(rèn)、性能確認(rèn)組成的，其中設(shè)備安裝、儀器儀表的校正屬于安裝確認(rèn)，性能確認(rèn)是作最后的判斷。在生產(chǎn)環(huán)境驗證中性能確認(rèn)是對凈化系統(tǒng)是否能達(dá)到規(guī)定的潔凈級別做出判斷；醫(yī)療器械工業(yè)潔凈室（區(qū)）的潔凈度主要包括塵埃和微生物兩個方面，因此潔凈度的測定主要是對塵埃粒子和微生物菌落數(shù)的測定。
（1）懸浮粒子的測定
懸浮粒子的測定可參見《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）懸浮粒子的測試方法》（GB/T16292-2010）標(biāo)準(zhǔn)，其基本內(nèi)容如下：
1）懸浮粒子的測定方法主要有顯微鏡法及自動粒子計數(shù)法。
a．顯微鏡法：顯微鏡法是用抽氣泵抽取潔凈室（區(qū)）內(nèi)的空氣，把在測定用的濾膜表面上捕集到的粒徑中大于5μm的粒子，按懸浮狀態(tài)連續(xù)計數(shù)的方法測定。用顯微鏡法測定的直徑為粒子的最大直徑。
b．自動粒子計數(shù)法：自動粒子計數(shù)法是把潔凈室（區(qū)）中粒徑大于0.5μm的粒子，按懸浮狀態(tài)連續(xù)計數(shù)的方法測定。
2）懸浮粒子潔凈度監(jiān)測的采樣點數(shù)目及其布置應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的生產(chǎn)及關(guān)鍵工序設(shè)置。一般在高效過濾器末端層流罩下的工作區(qū)離地0.7～1m處設(shè)置測點即可。
3）懸浮粒子潔凈度測定的最小采樣量和最少采樣點數(shù)目及潔凈度級別的結(jié)果評定參見《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）懸浮粒子的測試方法》（GB/T 16292-2010）標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。
（2）微生物菌落數(shù)的測定
對微生物菌落數(shù)測定目的是確定浮游的生物微粒濃度和生物微粒沉降密度，以此來判斷潔凈室（區(qū)）是否達(dá)到規(guī)定的潔凈度。因此微生物菌落數(shù)的測定有浮游菌和沉降菌兩種測定方法。
1）浮游菌的測定
a．浮游菌的測定是通過收集懸浮在空氣中的生物性微粒子，通過專門的培養(yǎng)基，在適應(yīng)的生長條件下，讓其繁殖到可見的菌落進(jìn)行計數(shù)，從而判定潔凈環(huán)境中單位體積空氣中菌落數(shù)的多少。
b．浮游菌測定需有專門的采樣器、真空抽氣泵等設(shè)備，浮游菌采樣器常用撞擊法中的狹縫式采樣器。
c．采用的浮游菌采樣器必須要有流量計和定時器，并嚴(yán)格按儀器說明書的要求定期進(jìn)行校驗和操作。
d．浮游菌測定的采樣點及數(shù)目與懸浮粒子測定相同，即在同懸浮粒子相同的測定點采樣。
e．浮游菌測定的最小采樣量和最少采樣點數(shù)目及浮游菌結(jié)果評定參見相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。
2）沉降菌的測定
a．沉降菌測定的設(shè)備主要是φ90′150玻璃培養(yǎng)皿和各種培養(yǎng)基，常用普通肉湯瓊脂培養(yǎng)基。
b．沉降菌測定其培養(yǎng)皿應(yīng)布置在具有代表性的地方和氣流擾動最小的地方，其最少采樣點數(shù)目見下表。
表10 最少采樣點數(shù)目
面積 m2 | 潔凈度級別 |
100 | 10，000 | 100，000 | 300，000 |
<10 | 2~ | 2 | 2 | 2 |
≥10~<20 | 4 | 2 | 2 | 2 |
≥20~<40 | 8 | 2 | 2 | 2 |
≥40~<100 | 16 | 4 | 2 | 2 |
≥100~<200 | 40 | 10 | 3 | 3 |
≥200~<400 | 80 | 20 | 6 | 6 |
≥400~<1000 | 160 | 40 | 13 | 13 |
≥1000~<2000 | 400 | 100 | 32 | 32 |
≥2000 | 800 | 200 | 63 | 63 |
注：表中的面積，對于單向流潔凈室（區(qū)），是指送風(fēng)面積 ；對于亂流潔凈實是指房間的面積。
c．采樣方法及培養(yǎng)：將培養(yǎng)皿按要求放置后，打開平皿蓋，使培養(yǎng)基表面暴露30分鐘后，將平皿蓋蓋上，然后在30～35℃的條件下（可用恒溫培養(yǎng)箱）培養(yǎng)48小時后計數(shù)。
在滿足最少測點數(shù)的同時，還要滿足最少培養(yǎng)皿數(shù)。不論面積大小，作為一個被測對象，都應(yīng)該滿足這個要求.
表11 最少培養(yǎng)皿數(shù)
潔 凈 度 級 別 | 最少培養(yǎng)皿數(shù)（φ90mm） |
100 | 14 |
10，000 | 2 |
100，000 | 2 |
300，000 | 2 |
表12 沉降菌合格界限
潔凈度級別 | 沉降菌落數(shù)(CFU/皿) |
100 10，000 100，000 300，000 | 平均≤1 平均≤3 平均≤10 平均≤15 |
我們對無菌醫(yī)療器械與體外診斷試劑產(chǎn)品在潔凈室（區(qū)）環(huán)境要求及監(jiān)測項目方面進(jìn)行了比較。
表13 潔凈室（區(qū)）環(huán)境要求及監(jiān)測項目表
| 監(jiān)控項目 | 監(jiān)控指標(biāo) | 監(jiān)控頻次 |
無菌 | IVD | 無菌 | IVD | 無菌 | IVD |
1 | 溫度 | 相同 | 18-28℃ | 參照執(zhí)行或根據(jù)驗證結(jié)果執(zhí)行 | 1次/ 班 | 參照 執(zhí)行 |
2 | 相對溫度 | 相同 | 45-65% | 1次/ 班 |
3 | 風(fēng)速 | 相同 | 無 | 1次/ 月 |
4 | 換氣次數(shù) | 相同 | 10萬級：≥15次 | 1次/ 月 |
5 | 靜壓差 | 相同 | 不同潔凈間≥5Pa; 與外界≥10Pa | 相同 | 1次/ 月 |
6 | 塵埃粒子數(shù) | 相同 | ≥0.5μm，≤3，500，000 | 相同 | 1次/ 季 |
相同 | ≥5μm，≤20，000 |
7 | 浮游菌數(shù) | 無 | 10萬級≤500CFU | 無要求 | 1次/ 季 |
8 | 沉降菌數(shù) | 相同 | 10萬級≤10CFU | 相同 | 1次/ 周 |
（八）檢測設(shè)備
生產(chǎn)無菌、植入性醫(yī)療器械和體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)具備環(huán)境監(jiān)測能力，具有相適應(yīng)的檢測設(shè)備，檢測設(shè)備一般包括塵埃粒子計數(shù)器、風(fēng)速儀、溫濕度計、壓差表等。環(huán)境監(jiān)測應(yīng)由本企業(yè)獨立完成，不得委托檢測。
（九）檢測狀態(tài)
一般情況下，生產(chǎn)企業(yè)可在靜態(tài)環(huán)境下進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測，必要時進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測。
（十）檢測周期
一般情況下，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)定期委托第三方檢測機(jī)構(gòu)進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測，當(dāng)影響產(chǎn)品的主要因素，如工藝、工裝、質(zhì)量控制方法、主要原輔料、主要生產(chǎn)設(shè)備發(fā)生改變時，生產(chǎn)一定周期后，以及進(jìn)行了潔凈室（區(qū)）改擴(kuò)建，均應(yīng)進(jìn)行重新驗證或確認(rèn)。
（十一）檢測方法
檢測前潔凈室（區(qū)）至少運行30min，如開紫外燈等除菌設(shè)備應(yīng)在檢測前15min關(guān)閉。
1.檢測首先進(jìn)行溫度、相對濕度和靜壓差，應(yīng)該不超過30min；
設(shè)備：數(shù)字式溫濕度計、數(shù)字式壓差計；
方法：《無菌醫(yī)療器具生產(chǎn)管理規(guī)范》（YY0033-2000）；
檢測點：根據(jù)潔凈室（區(qū)）級別和面積確定。
2.檢測風(fēng)速（100級）和換氣次數(shù)（其余級別）；
時間：100級，應(yīng)該不超過30min；
其余級別，每個潔凈室（區(qū)）需測量所有下風(fēng)口風(fēng)量，根據(jù)風(fēng)口
數(shù)量定；
設(shè)備：溫度補(bǔ)償式風(fēng)速儀、風(fēng)量平衡測試儀；
方法：《無菌醫(yī)療器具生產(chǎn)管理規(guī)范》（YY0033-2000）；
3.檢測塵埃數(shù)
設(shè)備：激光塵埃粒子計數(shù)器；
方法：《無菌醫(yī)療器具生產(chǎn)管理規(guī)范》（YY0033-2000）；
檢測點：根據(jù)潔凈室（區(qū)）級別和面積確定。
4.沉降菌或浮游菌檢測，需30min；
設(shè)備：瓊脂培養(yǎng)皿；
方法：《無菌醫(yī)療器具生產(chǎn)管理規(guī)范》（YY0033-2000）；
檢測點：根據(jù)潔凈室（區(qū)）級別和面積確定。
（十二）檢測注意事項
在進(jìn)行測試之前，應(yīng)先確定待測區(qū)域、測試狀態(tài)、儀器設(shè)備、測試規(guī)程、采樣點位置、評價標(biāo)準(zhǔn)以及相關(guān)注意事項；建立環(huán)境監(jiān)測程序，這樣才能證實設(shè)備以及產(chǎn)品的接觸環(huán)境是潔凈和衛(wèi)生的，并可以確定潛在的污染物是否能被控制到適當(dāng)水平；所有儀器設(shè)備在未進(jìn)入被測區(qū)域時，應(yīng)保證其符合性、有效性和已完成清潔，或在相應(yīng)的潔凈室（區(qū)）內(nèi)準(zhǔn)備和存放（用保護(hù)罩或其它適當(dāng)?shù)赝庹直Ｗo(hù)儀器）；測試人員在測試時必須穿戴符合被測環(huán)境級別的潔凈工作服或無菌工作服；在測試時應(yīng)避免膚屑、微生物或人體皮膚上的油造成潛在的污染。
四、潔凈室（區(qū)）驗證要求
潔凈室（區(qū)）的驗證應(yīng)包括室內(nèi)系統(tǒng)及設(shè)施，如凈化空氣、工藝用水等系統(tǒng)及設(shè)施的安裝確認(rèn)，運行確認(rèn)和性能確認(rèn)。系統(tǒng)及設(shè)施的安裝確認(rèn)包括各分部工程的外觀檢查和單機(jī)試運轉(zhuǎn)，系統(tǒng)及設(shè)施的運行確認(rèn)應(yīng)在安裝確認(rèn)合格后進(jìn)行，內(nèi)容包括帶冷（熱）源的系統(tǒng)聯(lián)合試運轉(zhuǎn)，并不應(yīng)少于8小時，潔凈室（區(qū)）的綜合性能確認(rèn)要求見下表。
表14 潔凈室（區(qū)）綜合性能評定檢測項目
序號 | 檢測項目 | 單向流 | 非單向流 |
1 | 系統(tǒng)送風(fēng)、新風(fēng)、排風(fēng)量 | 檢測 |
室內(nèi)送風(fēng)、回風(fēng)、排風(fēng)量 | 檢測 |
2 | 靜壓值 | 檢測 |
3 | 截面平均風(fēng)速 | 檢測 | 不測 |
4 | 空氣潔凈度等級 | 檢測 |
5 | 浮游菌、沉降菌 | 檢測 |
6 | 室內(nèi)溫度、相對濕度 | 檢測 |
7 | 室內(nèi)噪聲級 | 檢測 |
8 | 室內(nèi)照度和均勻度 | 檢測 |
9 | 流線平行性 | 必要時檢測 |
10 | 自靜時間 | 必要時檢測 |
具體驗證要求可參考《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計規(guī)范》（GB 50457-2008）標(biāo)準(zhǔn)附錄C。
五、潔凈室（區(qū)）運行管理和日常維護(hù)要求
總體要求：空氣凈化調(diào)節(jié)系統(tǒng)向潔凈室（區(qū)）輸送潔凈空氣，以控制和調(diào)節(jié)潔凈室（區(qū)）內(nèi)的溫度、濕度、新鮮空氣量、靜壓差、塵埃數(shù)、菌落數(shù)等環(huán)境參數(shù)。各級別潔凈度的空氣凈化處理一般應(yīng)采取初效、中效、高效過濾器三級過濾?？諝鈨艋{(diào)節(jié)系統(tǒng)設(shè)計時應(yīng)合理布置送風(fēng)口和回風(fēng)口。凡工藝過程中產(chǎn)生大量有害物質(zhì)或氣體的生產(chǎn)工序不應(yīng)利用回風(fēng)，還應(yīng)設(shè)局部排風(fēng)裝置，排風(fēng)裝置應(yīng)有防倒灌措施。送風(fēng)、回風(fēng)和排風(fēng)的啟閉應(yīng)聯(lián)鎖，系統(tǒng)的開啟程序為先開送風(fēng)，再開回風(fēng)和排風(fēng)機(jī)，關(guān)閉時聯(lián)鎖程序應(yīng)相反?；仫L(fēng)口必須有初效過濾器，以防止在關(guān)閉風(fēng)機(jī)時，外界空氣中的塵埃倒灌入潔凈室（區(qū)）?？諝鈨艋{(diào)節(jié)系統(tǒng)新風(fēng)口處應(yīng)無障礙物、粉塵及有害氣體，保證空氣清新，流通。初、中效過濾器的濾材應(yīng)視情況定期清洗，晾干后可重復(fù)使用；高效過濾器如發(fā)現(xiàn)風(fēng)速降至最低限，經(jīng)清洗或更換初、中效過濾器后風(fēng)速仍不能提高，或出現(xiàn)無法修補(bǔ)的滲漏應(yīng)予以更換。
（一）潔凈室（區(qū)）運行管理
1.空調(diào)系統(tǒng)的使用規(guī)定：
應(yīng)包括工作前的開機(jī)時間、中斷一定時間的再使用的自凈時間
的規(guī)定—必要時具備驗證報告。
2.確定環(huán)境檢測的項目、指標(biāo)、頻次、方法；
內(nèi)容參見《無菌醫(yī)療器具生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（YY0033-2000）。
3.潔凈室（區(qū)）的衛(wèi)生（清洗、消毒）管理規(guī)定；
應(yīng)包括車間里的空氣、墻、臺面、工位器具、周轉(zhuǎn)箱等的清洗
或消毒方法和頻次以及潔具的管理。
4、潔凈室（區(qū)）的物流管理規(guī)定：
應(yīng)包括物料進(jìn)出潔凈室（區(qū)）的規(guī)定。
5、凈化車間里的人員衛(wèi)生管理規(guī)定：
應(yīng)包括人員進(jìn)出以及在凈化車間中的衛(wèi)生管理規(guī)定以及服裝
清洗消毒的管理。
（二）潔凈室（區(qū)）日常維護(hù)
1.定期進(jìn)行空調(diào)機(jī)組設(shè)備的維護(hù)和保養(yǎng)；
包括空調(diào)系統(tǒng)的檢修、以及相關(guān)部件的維護(hù)管理，如可能的電機(jī)、傳感器等。
2.定期對空調(diào)機(jī)組的功能進(jìn)行檢測和保養(yǎng)：
對初、中、高效過濾器的保養(yǎng)，包括清洗、更換。
3.空調(diào)機(jī)組功效的維護(hù)：
可通過送風(fēng)量的大小（換氣次數(shù)）進(jìn)行監(jiān)測。
4.配套空調(diào)機(jī)組使用的其他設(shè)備的管理：
如空氣凈化器、臭氧消毒器等的管理。
5.潔凈室（區(qū)）的排水
具體驗證要求可參考《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計規(guī)范》（GB 50457-2008）標(biāo)準(zhǔn)附錄B。
注：采用無菌加工技術(shù)生產(chǎn)醫(yī)療器械的企業(yè)，在潔凈室（區(qū)）管理方面除符合上述要求外，還應(yīng)滿足《醫(yī)療產(chǎn)品的無菌加工 第1部分：通用要求》（YY/T0567.1-2005）標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)要求。
參考文獻(xiàn)
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2.《體外診斷試劑生產(chǎn)實施細(xì)則（試行）》，國家食品藥品監(jiān)督管理局（2007年）
3.《關(guān)于實施<醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（試行）>及其配套文件有關(guān)問題的通知》（2011年）
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10.《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）沉降菌的測試方法》（GB/T16294-2010）
11.《潔凈室及相關(guān)受控環(huán)境 第1部分：空氣潔凈度等級》（GB/T 25915.1-2010）
12.《潔凈室及相關(guān)受控環(huán)境第2部分 證明持續(xù)符合GB T 25915.1-2010 的檢測與監(jiān)測技術(shù)條件》（GB T 25915.2-2010）
13.《潔凈室及相關(guān)受控環(huán)境 第3部分：檢測方法》（GB/T 25915.3-2010）
14.《潔凈室及相關(guān)受控環(huán)境 第4部分：設(shè)計、建造、啟動》（GB/T 25915.4-2010）
15.《潔凈室及相關(guān)受控環(huán)境 第5部分：運行》（GB/T 25915.5-2010）
16.《潔凈室及相關(guān)受控環(huán)境 第6部分：詞匯》（GB/T 25915.6-2010）
17.《潔凈室及相關(guān)受控環(huán)境 生物污染控制 第1部分：一般原理和方法》（GB/T 25916.1-2010）
18.《潔凈室及相關(guān)受控環(huán)境 生物污染控制 第2部分：生物污染數(shù)據(jù)的評估與分析》（GB/T 25916.2-2010）
19.《醫(yī)療產(chǎn)品的無菌加工 第1部分：通用要求》（YY/T0567.1-2005）
20.《無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)與質(zhì)量管理講義》，國家藥品監(jiān)督管理局（2000）
21.《藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈技術(shù)與衛(wèi)生管理》，南京出版社（1993年）
22.《藥廠潔凈室設(shè)計、運行與GMP認(rèn)證》，同濟(jì)大學(xué)出版社（2002年）
23.《無菌醫(yī)療器械質(zhì)量控制與評價》，蘇州大學(xué)出版社（2012年）
24.《無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)與潔凈廠房的建設(shè)》，CMD（2009年）
標(biāo)簽：醫(yī)療器械生產(chǎn)許可證、醫(yī)療器械生產(chǎn)許可證代辦