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本審評要點旨在指導醫(yī)療器械注冊申請人對預充式導管沖洗器產(chǎn)品注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門審評注冊申報資料提供參考。

本審評要點是對預充式導管沖洗器產(chǎn)品的一般要求，不包含臨床評價內(nèi)容，注冊申請人應依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。

一、適用范圍

本審評要點適用于預充式導管沖洗器產(chǎn)品注冊。

“預充式導管沖洗器”又名“預沖式?jīng)_管注射器”。通常由外套、芯桿、活塞、錐頭護帽和預充0.9%氯化鈉注射液組成，經(jīng)濕熱滅菌。常見適用范圍：用于不同藥物輸注治療的間隙，封閉、沖洗導管的管路末端。

按現(xiàn)行《醫(yī)療器械分類目錄》，該類產(chǎn)品分類編碼為14-16-03，管理類別為Ⅲ類。

二、基本要求

該產(chǎn)品在我國按照Ⅲ類醫(yī)療器械管理。相關(guān)文件專門規(guī)定：為保證產(chǎn)品的安全性，該產(chǎn)品生產(chǎn)過程除須符合《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及相關(guān)規(guī)定外，其預充氯化鈉注射液的生產(chǎn)灌裝過程還應同時符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的有關(guān)規(guī)定；產(chǎn)品中預充的氯化鈉注射液應取得我國的藥品批準證明文件，并符合《中華人民共和國藥典》關(guān)于氯化鈉注射液的檢驗要求。

（一）我國適用指導原則及適用情況

見附錄1。

（二）我國適用標準及適用情況

見附錄2。

此外，申報文件還可以參考的文件包括：《醫(yī)療器械分類目錄》2017版、《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（2021年第121號）、《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導原則等5項技術(shù)指導原則的通告》（2021年第73號）等。

三、風險管理

產(chǎn)品首先應通過安全設(shè)計和生產(chǎn)消除或適當降低風險；必要時，應對無法消除的風險采取充分的防護措施（包括必要的警報），保證每個危險（源）相關(guān)的剩余風險和總體剩余風險是可接受的。

關(guān)注根據(jù)申報資料能否判斷在正常使用條件下，申報產(chǎn)品所有已知的、可預見的風險以及任何不良副作用為最小化且可接受，其性能帶來的受益大于風險。

四、產(chǎn)品研究

（一）通用要求

所有申報文件的格式和內(nèi)容，應符合《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告（2021年第121號）》文件的要求。

根據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》關(guān)注所申報產(chǎn)品管理類別、分類編碼填寫是否正確。關(guān)注研發(fā)歷程和參考同類/前代產(chǎn)品情況，對于同類產(chǎn)品，判斷選擇其作為研發(fā)參考的理由是否充分。對于存在多種型號規(guī)格的產(chǎn)品，應當關(guān)注各型號規(guī)格的區(qū)別。根據(jù)《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導原則的通告》（2017年第187號）文件內(nèi)容，關(guān)注是否屬于同一注冊單元。

對于進口產(chǎn)品，需關(guān)注是否提供了產(chǎn)品在境外上市情況的有關(guān)信息，是否有不良事件或召回等情形。

（二）產(chǎn)品技術(shù)要求和檢測

產(chǎn)品技術(shù)要求的制定應符合《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導原則》的法規(guī)要求。申請人應根據(jù)產(chǎn)品的技術(shù)特征和臨床使用情況來確定產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控的技術(shù)要求與檢驗方法。除外一次性使用輸注器具產(chǎn)品制定技術(shù)要求的常見內(nèi)容，還建議注意以下部分：

1. 產(chǎn)品組成與申請表和說明書等處一致。

2. 產(chǎn)品中氯化鈉溶液應符合《中國藥典》氯化鈉注射液項下所有要求，包括裝量、不溶性微粒、可見異物等。檢測方法應采用中國藥典規(guī)定方法。

3. 產(chǎn)品中如果添加防腐劑等成分，應說明并補充相應的要求，論證其安全性。若注射器等組件在灌裝氯化鈉注射液前采用環(huán)氧乙烷滅菌，建議增加對產(chǎn)品環(huán)氧乙烷及其降解產(chǎn)物的限量控制。

4. 考慮到可見異物等性能指標與產(chǎn)品裝量有關(guān)，建議選擇最大容量產(chǎn)品作為典型性產(chǎn)品進行全項目檢測，其他型號進行差異化檢測。

（三）實驗室研究

除外一次性使用輸注器具產(chǎn)品常見實驗室研究內(nèi)容外，需要提供藥物相容性研究資料，大致如下：

1. 藥物相容性研究

該產(chǎn)品外套、芯桿、錐頭護帽材質(zhì)通常為聚丙烯，活塞材質(zhì)常見為溴化丁基橡膠或氯化、鹵化丁基橡膠活塞。這些與液體接觸部件在產(chǎn)品中類似氯化鈉注射液的包裝。根據(jù)《化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導原則（試行）》、《化學藥品與彈性體密封件相容性研究技術(shù)指導原則（試行）》規(guī)定，要求申請人提供氯化鈉注射液和上述與液體接觸部件的藥物相容性研究文件。建議使用全譜掃描方法進行觀察，確定與液體接觸部件是否有進一步降解物和新的物質(zhì)產(chǎn)生。經(jīng)過總結(jié)得出與液體接觸部件是否適用于藥品，進而保證產(chǎn)品安全性和有效性的結(jié)論。通常選擇單位毫升藥液和與液體接觸組件的面積和克重最大的型號作為藥物相容性研究的典型性型號，申請人應對此作出專門的說明，并根據(jù)典型性型號的檢測結(jié)果，推算本注冊單元所有型號的安全性。在計算浸出物AET限值的時候，應考慮臨床使用的最大量，申報產(chǎn)品每日用量宜不低于5支，氯化鈉注射液用量宜不低于20 mL。

1.1 提取試驗

首先提供與液體接觸部件原材料（如聚丙烯、溴化丁基橡膠等）組分信息，采用適宜的溶劑，在較劇烈的條件下，對與液體接觸部件材料進行的提取試驗研究；對可提取物（與液體接觸部件材料中溶出的添加物、單體及其降解物等）進行初步的風險評估并明確潛在的目標浸出物，指導后續(xù)的浸出物研究（遷移試驗）。

依照與液體接觸部件原材料組分信息，進行適宜的與液體接觸部件材料樣品前處理，至少使用0.9%氯化鈉注射液作為提取溶劑，可適當增加酸性緩沖液、堿性緩沖液和乙醇水等作為提取溶劑。確定合適的提取條件（應比滅菌條件更苛刻，提取溫度優(yōu)先選擇在滅菌溫度基礎(chǔ)上適當增加）和分析方法，對揮發(fā)性有機物、半揮發(fā)有機物、不揮發(fā)物、元素分析等開展提取試驗研究，對在提取試驗研究中獲得的高于分析評價閾值（AET）水平的可提取物進行鑒別，預測潛在的可浸出物，包括單體、起始物質(zhì)、殘留物、降解物質(zhì)、添加劑等。從而對可提取物進行初步的風險評估并預測潛在的浸出物。當研究發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品中可能存在特殊關(guān)注物質(zhì)時（如多環(huán)芳烴、亞硝胺等），應開發(fā)高靈敏度的專屬的并滿足更低的檢測限和定量限的檢測方法對其進行檢測及安全性評估。

1.2 相互作用研究

包括遷移試驗和吸附試驗。遷移試驗用于考察從與液體接觸部件材料中遷移并進入制劑中的物質(zhì)。吸附試驗則用于考察由于與液體接觸部件吸附可能引發(fā)的活性成分或功能性輔料含量的下降。通過加速和/或長期穩(wěn)定性試驗（注意氯化鈉注射液應與包裝材料充分接觸）增加相應潛在目標浸出物的檢測指標，獲得藥品中含有的浸出物信息及與液體接觸部件材料對氯化鈉注射液的吸附數(shù)據(jù)。通常以長期穩(wěn)定性試驗觀察結(jié)果為準。

一般選擇按正常條件生產(chǎn)、包裝、放置的產(chǎn)品，相互作用研究考察項目可分為物理、化學、生物等幾個方面。至少采用3批產(chǎn)品進行研究。

1.2.1 遷移試驗

應根據(jù)提取試驗中獲得的可提取物信息設(shè)定潛在的目標浸出物，以及在放置過程中，與液體接觸部件材料成分中的降解物質(zhì)或其他新生成物質(zhì)。從而獲得與液體接觸部件材料（如聚丙烯、溴化丁基橡膠等）在0.9%氯化鈉注射液中出現(xiàn)的浸出物信息?？疾鞎r間點根據(jù)上述指導原則和長期穩(wěn)定性試驗進行設(shè)置（如0、3、6、9、12月等），至少應包括起點和終點，中間點可適當調(diào)整。提供聚丙烯、溴化丁基橡膠中各種添加劑，在上述考察時間點的浸出試驗結(jié)果分析與安全性評價文件。在遷移試驗中應對高于分析評價閾值（AET）水平的相關(guān)浸出物進行鑒別、定量，并評估浸出物的安全性。

1.2.2 吸附試驗

通?？蛇x擇留樣試驗的考察時間點（如0、3、6、9、12月等），按照中國藥典氯化鈉注射液項目進行檢驗，觀察與液體接觸部件對0.9%氯化鈉注射液的吸附。

1.2.3 安全性研究

根據(jù)提取試驗獲得的可提取物信息及遷移試驗獲得的浸出物信息，進行安全性分析。

可以通過文獻及毒性數(shù)據(jù)庫查詢相關(guān)的毒性資料，換算成人每日允許最大暴露量（Permitted Daily Exposure，PDE），或參考GB/T 16886.17文件推導合理的TI值。如果文獻及毒性數(shù)據(jù)庫無相關(guān)浸出物的毒性資料，也未采用相應的浸出物進行安全性研究，則可依據(jù)安全性閾值（Safety Concern Threshold，SCT），評估浸出物是否存在安全性風險。

2. 微生物侵入試驗

該產(chǎn)品通常依靠護帽、活塞、外套來保證無菌狀態(tài)，對此補充微生物侵入試驗文件，建議至少選擇新生產(chǎn)的產(chǎn)品、到達長期實時老化有效期產(chǎn)品分別進行密封性驗證試驗，考慮檢查方法的靈敏度和適用性等，基于風險評估，選擇適宜的密封性檢查方法。微生物挑戰(zhàn)法建立時需關(guān)注微生物的種類、菌液濃度、培養(yǎng)基種類和暴露時間等，結(jié)果判斷應有正當?shù)囊罁?jù)。

3. 有效期研究

產(chǎn)品有效期應結(jié)合長期實時老化有效期驗證、藥物相容性研究和微生物侵入試驗結(jié)果來共同確認。長期實時老化驗證報告中，按照中國藥典對藥物制劑穩(wěn)定性試驗和0.9%氯化鈉注射液的規(guī)定，提供各時間點技術(shù)要求中包括氯化鈉注射液全部要求在內(nèi)的與有效期相關(guān)條款的檢測報告。

4. 其他研究

按照一次性使用輸注器具產(chǎn)品常見研究內(nèi)容要求，提供生物相容性評價研究、滅菌工藝研究、包裝研究等文件，以證明產(chǎn)品是否具有可接受的穩(wěn)定性，使用性能、安全和無菌保證水平是否能夠確保。

五、臨床研究

目前該產(chǎn)品未列入《免于臨床評價醫(yī)療器械目錄》，按照《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導原則等5項技術(shù)指導原則的通告》（2021年第73號）的要求，提供臨床評價資料。

六、說明書

關(guān)注是否提供了擬申報范圍內(nèi)的所有規(guī)格型號產(chǎn)品的說明書，或是否覆蓋產(chǎn)品所有組成部分。

說明書和標簽中產(chǎn)品適用范圍應與臨床評價內(nèi)容一致。若預期用于沖洗中心靜脈導管或經(jīng)外周中心靜脈導管，需在說明書中給出其與預期沖洗導管的兼容性的說明或警示。注意事項中補充“該產(chǎn)品的使用需符合靜脈治療護理技術(shù)操作規(guī)范”。產(chǎn)品外包裝不能證明為無菌屏障的，應在注意事項中列明“不得將本產(chǎn)品置于滅菌界面或無菌環(huán)境”。

七、其他

除外一次性使用輸注器具產(chǎn)品常見原材料要求，境內(nèi)產(chǎn)品氯化鈉溶液應提供我國藥品注冊證，進口產(chǎn)品的氯化鈉注射液應提供在原產(chǎn)國（地區(qū)）上市證明文件。

聚丙烯原材料建議提供符合聚丙烯輸液瓶藥品包材標準YBB00022002-2015中適宜項目、YY/T 0242規(guī)定項目的檢測報告?；钊ㄗh提供符合預灌封注射器用溴化丁基橡膠活塞標準YBB 00082004-2015或預灌封注射器用氯化丁基橡膠活塞標準YBB 00072004-2015、注射液用鹵化丁基橡膠活塞標準YBB 00042005-2015全部項目的檢測報告。如申報產(chǎn)品聚丙烯原材料、活塞取得相應藥包材證明文件，建議提供。

附錄1：指導原則適用情況 

附錄2：標準適用情況