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醫(yī)療器械臨床試驗中不依從/違背或偏離方案報告的問題分析及解決措施
發(fā)布日期:2019-08-13 00:00瀏覽次數(shù):6074次
醫(yī)療器械臨床試驗的方案依從性,保證臨床試驗的質(zhì)量,對涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究過程中不依從/違背或偏離方案倫理審查中存在的問題進(jìn)行分析,并提出解決措施。

【摘要】目的:為提高醫(yī)療器械臨床試驗的方案依從性,保證臨床試驗的質(zhì)量,對涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究過程中不依從/違背或偏離方案倫理審查中存在的問題進(jìn)行分析,并提出解決措施。方法:通過對某三甲醫(yī)院近 1 年來,36 個臨床試驗中提交倫理委員會審查的 104 個不依從/違背或偏離方案的報告,從管理方面進(jìn)行問題分析及提出解決措施。結(jié)果:提交倫理委員會審查的不依從/違背或偏離方案的報告共 104 例次,其中重大的違背方案有 96 例次,持續(xù)違背方案 7 例次,研究者不配合監(jiān)查/稽查 0 例次,對違規(guī)事件不予以糾正 1 例次。不依從/違背或偏離方案報告管理方面存在的問題的報告有 39 例次,其中研究者漏報告或報告不及時33.3%,研究者報告填寫不規(guī)范 28.2%,同類型的違背/偏離方案事件重復(fù)發(fā)生 17.9%,對倫理委員會審查意見整改不力 20.5%。結(jié)論:臨床試驗過程中,加強和完善對不依從/違背或偏離方案的規(guī)范管理,有利于提高臨床試驗的方案依從性,保障受試者的權(quán)益,保證試驗的質(zhì)量。

【關(guān)鍵詞】醫(yī)學(xué)研究;不依從/違背方案;偏離方案;倫理委員會


醫(yī)療器械臨床試驗.jpg

倫理委員會對臨床試驗的倫理審查是保障臨床試驗質(zhì)量,保護(hù)受試者權(quán)益的核心手段之一。隨著我國臨床試驗相關(guān)法規(guī)和指南的相繼出臺,國家層面對臨床試驗的要求在不斷細(xì)化和深入,如國家食品和藥品監(jiān)督管理總局 2003 年《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》、2010 年國家食品和藥品監(jiān)督管理局(SFDA)《藥物臨床試驗倫理審查工作指導(dǎo)原則》,2016 年國家食品和藥品監(jiān)督管理總局、國家衛(wèi)生和計劃生育委員會《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》和《涉及人的生物醫(yī)學(xué)倫理審查工作指導(dǎo)原則》的相繼發(fā)布,對倫理委員會的跟蹤審查管理越來越重視,提出了更具體、更高的要求。本文通過對某三甲醫(yī)院近 1 年倫理委員會審查的104 例次不依從/違背或偏離方案報告進(jìn)行歸納和總結(jié),以期為提高臨床試驗研究方案的依從性,保障受試者的權(quán)益,保證試驗的質(zhì)量提供依據(jù)。


01資料與方法

1.1研究資料

收集 2017 年 8 月-2018 年 8 月本院倫理委員會審查的所有涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究中不依從/違背或偏離方案的報告,包括藥物臨床試驗、醫(yī)療器械臨床試驗及科研項目,共 104例次,涉及臨床試驗 36 項,受試者 113 例,其中藥物臨床試驗 23 項,醫(yī)療器械臨床試驗 8項,科研項目 5 項。

1.2研究方法

《藥物臨床試驗倫理審查工作指導(dǎo)原則》中描述不依從/違背方案(Non-compliance/ Violation),定義為對倫理委員會批準(zhǔn)試驗方案的所有偏離,并且這種偏離沒有獲得倫理委員會的事先批準(zhǔn),或者不依從/違背人體受試者保護(hù)規(guī)定和倫理委員會要求的情況。第四十二條  不依從/違背方案的審查是指對臨床試驗進(jìn)行中發(fā)生的不依從/違背方案事件的審查。倫理委員會應(yīng)要求申辦者和/或研究者就事件的原因、影響及處理措施予以說明,審查該事件是否影響受試者的安全和權(quán)益、是否影響試驗的風(fēng)險受益[1]。《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》中描述為方案偏離,定義為指有意或者無意地未遵循臨床試驗方案要求的情形[2]。ICH E6(R2)  則描述為偏離/改變方案(deviations from or changes of the protocol),其規(guī)定為研究者/研究機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)依從由申辦者同意、管理當(dāng)局(如有要求)  批準(zhǔn),并已獲得倫理委員會批準(zhǔn)的試驗方案[3]。如沒有和申辦者達(dá)成一致并事先得到倫理委員會的審查和書面同意,研究者不能有任何偏離方案的行為,除非必須立即消除對受試者的傷害,或只是涉及事務(wù)上的或管理方面的變化(如監(jiān)查員變更、電話號碼的變更)。研究者/  研究機(jī)構(gòu)或申辦者方面有不依從方案/ SOP /  現(xiàn)行法規(guī)的行為時,申辦者應(yīng)立即采取措施以保證對方案的依從??梢钥闯觯壳皣H、國內(nèi)法規(guī)指南對不依從/違背或偏離方案沒有明確的區(qū)分。

不依從/違背方案的責(zé)任主體可以是研究者/研究機(jī)構(gòu)、受試者、申辦者或申辦者委托的CRO  相關(guān)人員。依據(jù)熊寧寧等學(xué)者編著的《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查指南》,以下情況[4]:①重大的違背方案:研究納入了不符合納入標(biāo)準(zhǔn)或符合排除標(biāo)準(zhǔn)的受試者,符合中止試驗規(guī)定而未讓受試者退出研究,給予錯誤治療或劑量,給予方案禁止的合并用藥等沒有遵從方案開展研究的情況;或可能對受試者的權(quán)益健康以及研究的科學(xué)性造成顯著影響等違背 GCP 原則的情況。②持續(xù)違背方案,或研究者不配合監(jiān)察/稽查,或?qū)`規(guī)事件不予以糾正。凡是發(fā)生上述研究者違背 GCP 原則、沒有遵從方案開展研究,可能對受試者的權(quán)益健康、以及研究的科學(xué)性造成顯著影響的情況,申辦者、監(jiān)查員、研究者應(yīng)提交違背方案報告。為避免研究對受試者的即刻危險,研究者可在倫理委員會批準(zhǔn)前偏離研究方案,事后應(yīng)以“違背方案報告”的方式,向倫理委員會報告任何偏離已批準(zhǔn)方案之處并作解釋。倫理委員會審查,判斷該不依從/違背或偏離方案對受試者的安全是否有影響。按嚴(yán)重程度一般分為輕微和重要兩級,本文從管理層面分析的是重要不依從/違背或偏離方案報告,倫理委員會審查過程中發(fā)現(xiàn)的問題。


02研究結(jié)果

2.1我院倫理委員會審查的不依從/違背或偏離方案的報告類型分析

依據(jù)熊寧寧等學(xué)者編著的《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查指南》,提交倫理委員會審查的不依從/違背或偏離方案的報告類型分析,重大的違背方案有 96 例次,持續(xù)違背方案 7例次,研究者不配合監(jiān)查/稽查 0 例次,對違規(guī)事件不予以糾正 1 例次。

2.2我院倫理委員會審查的不依從/違背或偏離方案的報告管理層面主要問題

參考吳翠云等對不依從/違背或偏離方案的報告管理方面存在的問題分類[5],主要為 4個方面:研究者錯報、漏報告或報告不及時、研究者報告填寫不規(guī)范、同類型的違背/偏離方案事件重復(fù)發(fā)生、對倫理委員會審查意見整改不力,2017 年 8 月-2018 年 8 月本院倫理委員會審查的所有涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究中不依從/違背或偏離方案的報告共有39例次的不依從/違背或偏離方案報告存在問題,詳見表 3。

表3我院倫理委員會審查的不依從/違背或偏離方案的報告管理層面主要問題(n=39)

注*:8 例次對倫理委員會審查意見整改不力,最終進(jìn)行了整改,其中醫(yī)療器械 1 例次不予糾正,該項目被暫停。



03討論與建議

3.1研究者對 GCP 知識和研究方案掌握不夠,應(yīng)加強培訓(xùn)

研究者對 GCP 知識的掌握程度,以及對方案的了解程度,有利于提高研究者本身對方案的依從性[6]。分析資料時,發(fā)現(xiàn)有如下情況發(fā)生,研究者對方案中入排標(biāo)準(zhǔn)不熟悉,納入違反入排標(biāo)準(zhǔn)的受試者。案例分析(一):某科研項目,非干預(yù)性臨床研究,因方案規(guī)定的入選標(biāo)準(zhǔn)為“招募日期前 6 個月內(nèi),經(jīng)組織診斷為胃癌、胃食管結(jié)合部癌或上述疾病復(fù)發(fā)”,2 例胃癌患者首次診斷日期距簽署知情同意書的時間超過 6 個月,屬于同類型的違背/偏離方案事件重復(fù)發(fā)生


3.2監(jiān)查員的水平參差不齊,CRO 公司加強對監(jiān)查員的崗前培訓(xùn)及項目實施中的培訓(xùn)

在試驗進(jìn)行中,根據(jù)項目的進(jìn)展情況,監(jiān)查員應(yīng)至研究中心進(jìn)行監(jiān)查,發(fā)現(xiàn)問題,及時告知研究者整改。案例分析(二):某Ⅲ類醫(yī)療器械臨床試驗,監(jiān)查員未能及時發(fā)現(xiàn)第一個醫(yī)療器械使用錯誤,研究者連續(xù)錯下去,最終導(dǎo)至連續(xù) 3 個受試者醫(yī)療器械使用錯誤。案例分析(三):呼吸內(nèi)科,Ⅲ期藥物臨床試驗,受試者于 2017 年 05 月 22 日簽署知情同意書,2017 年 05 月 22 篩選期肺功能報告記錄“支氣管舒張試驗陽性,吸入萬托林氣霧劑后 FVC改善  12.6%,F(xiàn)VC 的絕對值增加 290ml”與試驗入選標(biāo)準(zhǔn)第 5 條“篩選期需滿足支氣管舒張試驗陽性:吸入 400μg 沙丁胺醇,在  30  分鐘內(nèi)  FEV1  的可逆性≥12%,且  FEV1  的增加絕對值≥  200mL”不符,屬于嚴(yán)重方案違背,受試者于 2017 年 6 月 21 日完成試驗流程出組。該事件 2018 年 3 月 5 日監(jiān)查員監(jiān)查時,方發(fā)現(xiàn)該事件,遂讓研究者上報我院倫理委員會審查,遲報了約 9 個月。如果 CRO 公司對監(jiān)查員的監(jiān)查質(zhì)量采取了有效的防控措施,將有利于提高臨床試驗的質(zhì)量,保障受試者的權(quán)益和安全。


3.3申辦方、研究者、監(jiān)查員、機(jī)構(gòu)倫理委員會溝通不暢,試驗各方應(yīng)及時溝通

不僅是試驗前期,申辦方、研究者對方案的撰寫、討論,達(dá)成一致意見很重要,在試驗過程中,申辦方、研究者、監(jiān)查員、機(jī)構(gòu)倫理委員會的及時溝通也很重要[7]。案例分析(四):某心內(nèi)科 III 期藥物臨床試驗,在方案的“用藥規(guī)范”中,原句為“建議使用“阿司匹林”、“氯吡格雷”抗凝治療”。研究者使用的是“替格瑞洛”,涉及到用藥問題,因而 CRA 判定研究者存在重要的違背方案,并要求研究者上報倫理委員會審查。倫理委員會審查時發(fā)現(xiàn),該案例①方案中并沒有明確規(guī)定不可以使用―替格瑞洛‖抗凝治療;②研究者在申述案例時,提出臨床上使用的替格瑞洛,雖然是臨床習(xí)慣用藥,但是也是根據(jù)指南推薦使用的最新的效果好抗凝藥物。倫理委員會委員認(rèn)為:方案中只是建議使用,并沒有說必須使用“阿司匹林”、“氯吡格雷”。為進(jìn)一步明確事實,探討方案的科學(xué)性,以及保障受試者的權(quán)益,倫理委員會召集申辦方、研究者、CRA 共同會議,經(jīng)充分的討論,申辦方和 CRA 認(rèn)為該事件判定為方案違背確實不妥,首先沒有跟進(jìn)指南,其次用藥規(guī)范的指導(dǎo)用語欠嚴(yán)謹(jǐn)。

綜上所述,不管是藥物臨床試驗,還是醫(yī)療器械、科研項目,均存在不同程度的不依從/違背或偏離方案的發(fā)生。為減少不依從/違背或偏離方案的發(fā)生,申辦方、研究者、監(jiān)查員,以及機(jī)構(gòu)倫理委員會應(yīng)有針對性地加強培訓(xùn),及時溝通,以提高臨床試驗的方案依從性,保障受試者的權(quán)益,保證試驗的質(zhì)量。



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