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引言：近日，藥監(jiān)總局發(fā)布《全膝關(guān)節(jié)假體系統(tǒng)產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則(征求意見稿)》，本指導(dǎo)原則旨在為申請人進行全膝關(guān)節(jié)假體系統(tǒng)產(chǎn)品的注冊申報提供技術(shù)指導(dǎo)，同時也為藥品醫(yī)療器械監(jiān)督管理部門對醫(yī)療器械注冊申報資料的審評提供技術(shù)參考。

本指導(dǎo)原則旨在為申請人進行全膝關(guān)節(jié)假體系統(tǒng)產(chǎn)品的注冊申報提供技術(shù)指導(dǎo)，同時也為藥品醫(yī)療器械監(jiān)督管理部門對注冊申報資料的審評提供技術(shù)參考。

本指導(dǎo)原則系對全膝關(guān)節(jié)假體系統(tǒng)產(chǎn)品注冊申報資料的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對醫(yī)療器械注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用。

本指導(dǎo)原則是對申請人和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準體系以及當(dāng)前認知水平基礎(chǔ)上制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進行適時的調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則涉及的產(chǎn)品適用于全膝關(guān)節(jié)假體置換術(shù)，包括股骨部件（股骨髁、股骨延長柄）、脛骨部件（脛骨襯墊、脛骨托、脛骨延長柄、緊固件）、髕骨部件（一體式髕骨、髕骨托/髕骨襯墊）、膝關(guān)節(jié)填充塊、袖套等，由YY 0502《膝關(guān)節(jié)假體》標(biāo)準（注：本指導(dǎo)原則中所列標(biāo)準適用最新版本，下同）中已認可的金屬材料、高分子材料、陶瓷材料和涂層材料制成。本指導(dǎo)原則不包含對部分膝關(guān)節(jié)置換用假體、特殊設(shè)計或個性化定制的全膝關(guān)節(jié)假體的要求，但適用部分可參照本指導(dǎo)原則。

二、技術(shù)審查要點

（一）產(chǎn)品名稱的要求

根據(jù)《醫(yī)療器械分類規(guī)則》、《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》等相關(guān)文件，按照申報產(chǎn)品的設(shè)計特征和適用范圍，確定其管理類別、分類編碼及規(guī)范性命名，并論述其確定依據(jù)。

（二）產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和組成

全膝關(guān)節(jié)假體系統(tǒng)通常包括股骨部件（股骨髁、股骨延長柄）、脛骨部件（脛骨襯墊、脛骨托、脛骨延長柄、緊固件）、髕骨部件（髕骨托、髕骨襯墊）、膝關(guān)節(jié)填充塊、袖套等。

（三）醫(yī)療器械注冊單元劃分的原則和實例

為全面評價全膝關(guān)節(jié)假體產(chǎn)品的安全有效性，鼓勵按照系統(tǒng)劃分注冊單元。

1）若按照系統(tǒng)進行申報，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的固定方式、固定原理、適應(yīng)證，將產(chǎn)品劃分為如下注冊單元：

a.骨水泥型全膝關(guān)節(jié)假體系統(tǒng)

b.非骨水泥型全膝關(guān)節(jié)假體系統(tǒng)

2）若以同一系統(tǒng)內(nèi)單個或多個組件（如膝關(guān)節(jié)填充塊、袖套、延長桿等）為注冊單元進行申報，須明確與該產(chǎn)品配合的組件名稱、產(chǎn)品的固定方式等。

3）材質(zhì)（如有涂層時，涂層差異亦應(yīng)考慮）不同的同類組件應(yīng)劃分為不同的注冊單元，作為單一整體組配或組合使用的組件可以按同一注冊單元申報。如：不同材質(zhì)的脛骨托應(yīng)作為不同的注冊單元申報；作為同一系統(tǒng)組件配合使用的、材質(zhì)已確定且唯一的組件，如股骨髁（鈷鉻鉬合金）、脛骨襯墊（超高分子量聚乙烯）、脛骨托（鈦合金），雖組件間材質(zhì)不同，但因組合使用，可作為同一注冊單元申報。

4）主要制造工藝方法不同（如鍛造、鑄造、不同熱源的增材制造、燒結(jié)涂層、噴涂涂層等）的同類組件，應(yīng)視為不同注冊單元。

（四）產(chǎn)品型號規(guī)格及基本信息

（1）產(chǎn)品組成以及每個組件的名稱和型號；提供產(chǎn)品各型號規(guī)格的劃分原則。產(chǎn)品各組件的材料牌號/成分及其符合的國家標(biāo)準、行業(yè)標(biāo)準、國際標(biāo)準，材料牌號的描述應(yīng)與符合的標(biāo)準一致。

（2）產(chǎn)品的表面改性處理情況，例如多孔涂層、耐磨涂層、骨水泥結(jié)合界面的噴砂粗化處理等及其相關(guān)的制備工藝；

（3）提供體現(xiàn)產(chǎn)品及各組件幾何結(jié)構(gòu)特征及技術(shù)特點的三維立體結(jié)構(gòu)圖，說明每項設(shè)計特征的功能、假體的限制程度、適用病例的前后交叉韌帶和側(cè)副韌帶的保留情況等；

產(chǎn)品可描述為：

a)前后交叉韌帶保留型全膝關(guān)節(jié)假體 (BCR,Bi-cruciate retaining total knee joint prosthesis)

b)后交叉韌帶保留型全膝關(guān)節(jié)假體(CR,Cruciate retaining total knee joint prosthesis)

c)后交叉韌帶替代型全膝關(guān)節(jié)假體（PS,Posterior stabilized total knee joint prosthesis; AS, Anterior stabilized totalknee joint prosthesis）

d)前后交叉韌帶替代型全膝關(guān)節(jié)假體（BCS,Bi-cruciate substituting total knee joint prosthesis）

e)髁限制型膝關(guān)節(jié)假體（CCK,Constrained condylar knee joint prosthesis）

f)旋轉(zhuǎn)鉸鏈膝關(guān)節(jié)假體（ConstrainedRotating Hinged Knee Prosthesis）

g)純鉸鏈型膝關(guān)節(jié)假體（HingedKnee Prosthesis）

（4）產(chǎn)品典型結(jié)構(gòu)示意圖中明確重要尺寸的起止點以及可用尺寸范圍的整體說明；明確產(chǎn)品的幾何尺寸、公差及表面粗糙度，如股骨深度和寬度、脛骨深度和寬度、脛骨襯墊厚度，髕骨部件厚度等識別產(chǎn)品規(guī)格特征、結(jié)構(gòu)和配伍的重要尺寸，包括但不少于YY/T0924.1-2014《外科植入物部分和全膝關(guān)節(jié)假體第1部分：分類和尺寸標(biāo)注》的要求。

（5）提供產(chǎn)品的適用范圍、禁忌證，并提供相應(yīng)的文獻資料以論證其范圍的合理性，膝關(guān)節(jié)假體之間的部件兼容性，不同型號規(guī)格之間的匹配使用情況說明。以部件進行申報的產(chǎn)品應(yīng)明確與產(chǎn)品配合使用的部件，并對其匹配的合理性予以說明。

（6）闡述申報產(chǎn)品的研發(fā)背景和依據(jù)，以及與國內(nèi)外已上市的同類產(chǎn)品的比較，參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)提供詳細對比信息，同類產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)說明選擇其作為研發(fā)參考的原因，列表比較說明產(chǎn)品與參考產(chǎn)品（同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品）在工作原理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料、性能指標(biāo)、關(guān)節(jié)面幾何尺寸特征、適用范圍等方面的異同。

（五）產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準

相關(guān)國家標(biāo)準、行業(yè)標(biāo)準、國際標(biāo)準舉例，包含但不限于如下（本指導(dǎo)原則中所列標(biāo)準適用最新版本）：

YY0502-2016 膝關(guān)節(jié)假體

GB/T10610-2009 產(chǎn)品幾何技術(shù)規(guī)范（GPS）表面結(jié)構(gòu)輪廓法評定表面結(jié)構(gòu)的規(guī)則和方法

GB/T14233.1-2008 醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法第1部分：化學(xué)分析方法

GB/T14233.2-2005 醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法第2部分：生物試驗方法

GB/T16886 醫(yī)療器械生物學(xué)評價系列標(biāo)準

GB18278.1-2015 醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌濕熱第1部分：醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認和常規(guī)控制要求

GB18279.1-2015醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌環(huán)氧乙烷第1部分：醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認和常規(guī)控制的要求

GB/T 18279.2-2015醫(yī)療保健產(chǎn)品的滅菌環(huán)氧乙烷第2部分：GB 18279.1應(yīng)用指南

GB18280.1-2015醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌輻射第1部分：醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認和常規(guī)控制要求

GB18280.2-2015醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌輻射第2部分：建立滅菌劑量

GB/T 18280.3-2015醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌輻射第3部分：劑量測量指南

GB/T19701.1-2016 超高分子量聚乙烯第1部分：粉料

GB/T19701.2-2016 超高分子量聚乙烯第2部分：模塑料

GB23101.2-2008 外科植入物羥基磷灰石第2部分：羥基磷灰石涂層（ISO13779-2:2000）

YY0117.1-2005 外科植入物骨關(guān)節(jié)假體鍛、鑄件 Ti6Al4V鈦合金鍛件

YY0117.2-2005 外科植入物骨關(guān)節(jié)假體鍛、鑄件 ZTi6Al4V鈦合金鑄件

YY0117.3-2005 外科植入物骨關(guān)節(jié)假體鍛、鑄件鈷鉻鉬合金鑄件

YY/T0343-2002 外科金屬植入物液體滲透檢驗

YY/T0772.3-2009 外科植入物超高分子量聚乙烯第3部分：加速老化方法

YY/T0772.4-2009 外科植入物超高分子量聚乙烯第4部分：氧化指數(shù)測試方法

YY/T0772.5-2009 外科植入物超高分子量聚乙烯第5部分：形態(tài)評價方法

YY/T0811-2010 外科植入物用大劑量輻射交聯(lián)超高分子量聚乙烯制品標(biāo)準要求

GB/T3505-2009產(chǎn)品幾何技術(shù)規(guī)范（GPS）表面結(jié)構(gòu)：輪廓法術(shù)語、定義及表面結(jié)構(gòu)參數(shù)（ISO4287:1997）

ISO6474-1:2010外科植入物陶瓷材料第1部分：高純氧化鋁基陶瓷材料

YY/T1294.2-2015外科植入物陶瓷材料第2部分：氧化鋯強化型高純氧化鋁基復(fù)合材料（ISO6474-2:2012）

YY/T0924.1-2014 外科植入物部分和全膝關(guān)節(jié)假體部件　第1部分：分類、定義和尺寸標(biāo)注（ISO7207-1:2007）

YY/T0924.2-2014 外科植入物部分和全膝關(guān)節(jié)假體部件　第2部分：金屬、陶瓷及塑料關(guān)節(jié)面（ISO 7207-2:2011）

YY/T0810.1-2010外科植入物全膝關(guān)節(jié)假體第1部分：脛骨托疲勞性能的測定（ISO14879-1:2000）

ISO13356-2015 外科植入物氧化釔穩(wěn)定的面心立方氧化鋯陶瓷材料（Y-TZP）

YY/T1426.1-2016外科植入物全膝關(guān)節(jié)假體的磨損第1部分：載荷控制的磨損試驗機的載荷和位移參數(shù)及相關(guān)的試驗環(huán)境條件（ISO14243-1:2009）

YY/T1426.2-2016外科植入物全膝關(guān)節(jié)假體的磨損第2部分：測量方法（ISO14243-2:2016）

YY/T1426.3-2017 外科植入物全膝關(guān)節(jié)假體的磨損第3部分：位移控制的磨損試驗機的載荷和位移參數(shù)及相關(guān)的試驗環(huán)境條件（ISO 14243-3:2014）

YY/T 1427—2016外科植入物可植入材料及醫(yī)療器械靜態(tài)和動態(tài)腐蝕試驗的測試溶液和條件

YY/T 1552—2017外科植入物評價金屬植入材料和醫(yī)療器械長期腐蝕行為的開路電位測量方法

ISO14630-2012 無源外科植入物通用要求

ISO21534-2007 無源外科植入物關(guān)節(jié)置換植入物特殊要求

YY/T0919-2014 無源外科植入物關(guān)節(jié)置換植入物膝關(guān)節(jié)置換植入物的專用要求

ASTMF1609-2014 磷酸鈣涂層性能要求

ASTMF1044-2011 磷酸鈣涂層和金屬涂層的剪切試驗方法

ASTMF1147-2011 磷酸鈣涂層和金屬涂層的拉伸試驗方法

ASTMF1160-2014 磷酸鈣涂層、金屬涂層和磷酸鈣/金屬復(fù)合涂層的剪切疲勞試驗與彎曲疲勞試驗方法

ASTMF1377-2013 外科植入物涂層用鈷28鉻6鉬合金粉

ASTMF1580-2012 外科植入物涂層用鈦及鈦6鋁4釩合金粉

ASTMF1854-2015 外科植入物用多孔涂層立體學(xué)評價的試驗方法

ASTMF1978-2012 使用Taber研磨機測試金屬熱噴涂涂層耐磨性的試驗方法

ASTM F1223-14全膝關(guān)節(jié)假體約束度評價的標(biāo)準測試方法

ASTM F1672-14表面髕骨假體標(biāo)準規(guī)范

ASTM F1800-12全膝關(guān)節(jié)假體金屬脛骨托疲勞試驗標(biāo)準

ASTM F1875-09模塊化植入物界面微動腐蝕試驗的標(biāo)準操作規(guī)程:股骨頭內(nèi)錐與柄椎界面

ASTM F1814-15組配式髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)部件評價標(biāo)準指南

ASTM F2083-12膝關(guān)節(jié)假體標(biāo)準規(guī)范

ASTM F2722-15活動平臺膝關(guān)節(jié)假體的脛骨平臺旋轉(zhuǎn)限制評價標(biāo)準方法

ASTM F2723-13a活動平臺膝關(guān)節(jié)假體的脛骨平臺/脛骨襯墊抗動態(tài)分離的評價標(biāo)準測試方法

ASTM F2724-08(2014)活動平臺膝關(guān)節(jié)假體脫位評價的標(biāo)準測試方法

ASTM F2777-16評價高屈曲條件下膝關(guān)節(jié)脛骨襯墊耐久性和變形試驗方法

ASTM F3161-16閉合加載條件下全膝關(guān)節(jié)假體金屬股骨部件有限元分析標(biāo)準試驗方法

ASTM WK51649閉合加載條件下全膝關(guān)節(jié)假體股骨部件疲勞測試方法

ASTM WK59162全膝關(guān)節(jié)假體金屬脛骨部件有限元分析

ASTMWK65831 全膝關(guān)節(jié)假體接觸面積和接觸應(yīng)力的測量

VDI 3824Part 1-part 4 物理氣相沉積（PVD）和化學(xué)氣相沉積（CVD）硬質(zhì)涂層

ISO19227-2018   外科植入物的清潔度--通用要求

FDAGuidance: Characterization of Ultrahigh Molecular Weight Polyethylene (UHMWPE)Used in Orthopedic Devices

（六）產(chǎn)品的適用范圍/預(yù)期用途

產(chǎn)品用于骨關(guān)節(jié)炎、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎或缺血性壞死、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、功能性畸形的矯正、其它治療方法或假體失敗后修復(fù)、以及應(yīng)用其它技術(shù)無法處理的骨折等情形中，須行全膝關(guān)節(jié)假體置換時使用。

（七）產(chǎn)品的主要風(fēng)險

根據(jù)YY/T0316-2016《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》，充分識別膝關(guān)節(jié)假體的設(shè)計、原材料采購、生產(chǎn)加工過程、產(chǎn)品包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產(chǎn)品生命周期內(nèi)各個環(huán)節(jié)的安全特征，從生物學(xué)危害、環(huán)境危害、有關(guān)使用的危害、由功能失效、能量危害（若涉及）、老化及存儲不當(dāng)引起的危害等方面，對產(chǎn)品進行全面的風(fēng)險分析，并詳述所采取的風(fēng)險控制措施。

提供一份產(chǎn)品決定上市前，對其風(fēng)險管理活動進行全面評審所形成的風(fēng)險管理報告并在報告中說明和承諾：

風(fēng)險管理計劃已被適當(dāng)?shù)貙嵤?/span>

綜合剩余風(fēng)險是可接受的；

已有恰當(dāng)?shù)姆椒ǐ@得與本產(chǎn)品相關(guān)的包括出廠后流通與臨床應(yīng)用的信息。

風(fēng)險管理報告應(yīng)包括風(fēng)險分析、風(fēng)險評價、風(fēng)險控制等產(chǎn)品風(fēng)險管理的相關(guān)資料。至少應(yīng)包括：

1.產(chǎn)品安全特征清單；

2.產(chǎn)品可預(yù)見的危害及危害分析清單[說明危害、可預(yù)見事件序列（即危害成因分析）、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關(guān)系]；

3.風(fēng)險評價、風(fēng)險控制措施以及剩余風(fēng)險評價匯總表。

風(fēng)險管理報告及相關(guān)資料的要求可參考附1《膝關(guān)節(jié)假體產(chǎn)品風(fēng)險管理資料要求》。

（八）產(chǎn)品的研究要求

1.材料及產(chǎn)品性能研究

對于申報產(chǎn)品，申請人應(yīng)對產(chǎn)品材料、部件表面狀態(tài)、產(chǎn)品設(shè)計及相關(guān)靜/動態(tài)性能、體外磨損、MRI相容性等方面的性能進行研究，并與已上市同類別產(chǎn)品進行對比，以證明其具有相同的安全有效性。

（1）針對全膝關(guān)節(jié)假體產(chǎn)品使用的超高分子量聚乙烯材料，需提供表1中所列材料性能研究資料。

對于含抗氧化劑高交聯(lián)超高分子量聚乙烯，需提供超高分子量聚乙烯類型、抗氧化劑的成分、抗氧化劑的添加方法（與粉末混合或型材滲透、工藝過程中添加的穩(wěn)定劑和助劑以及殘留）、輻照類型（γ射線或電子束）、輻照劑量、交聯(lián)后熱處理工藝過程（時間、溫度，如重熔或退火）、機械如處理過程的壓縮比等資料。此外，還需提交以下研究資料：抗氧化劑的濃度、抗氧化劑在材料中的穩(wěn)定性（在加載和/或體液環(huán)境下，隨著時間推移抗氧化劑可能逐漸析出）、抗氧化劑對材料磨損性能的影響（如磨損率、磨損表面形貌、磨損失效模式、磨屑分析等）、抗氧化劑對材料固化的影響（材料成型后的形貌學(xué)分析）、生物相容性評價。

（2）部件表面處理及性能研究

a)噴砂處理：對于采用骨水泥固定的假體，生產(chǎn)工藝中對部件采用噴砂處理，需提供噴砂工藝驗證資料，分析論證產(chǎn)品表面形貌對股骨髁和脛骨托與骨水泥固定強度的影響。

b)多孔涂層：對于非骨水泥型假體，需描述多孔涂層制備工藝過程及關(guān)鍵步驟的質(zhì)量控制，提供多孔涂層的成分、形貌分析、涂層與基體的結(jié)合強度、涂層制備工藝對基體材料的影響、骨長入情況等研究資料。

羥基磷灰石涂層應(yīng)符合GB23101.2-2008的規(guī)定。

對于等離子噴涂金屬涂層，應(yīng)規(guī)定涂層厚度、孔隙率和平均孔隙截距的要求，提供相應(yīng)研究資料。并按照 ASTMF1044-2011、ASTM F1147-2011、ASTMF1160-2014 分別進行剪切試驗、拉伸試驗、剪切疲勞試驗，并考慮對涂層的彎曲疲勞性能進行評價。按照YY0502-2016標(biāo)準要求，剪切強度應(yīng)不低于20MPa，拉伸強度應(yīng)不低于22MPa，疲勞試驗應(yīng)達到107正應(yīng)力循環(huán)不失效，并提供載荷的確定依據(jù)。按照ASTMF1978-2012進行耐磨性能試驗，磨損100個周期后，涂層質(zhì)量損耗總值應(yīng)小于65mg（按重量計）。

c)股骨髁部件關(guān)節(jié)面耐磨涂層：在金屬股骨髁部件關(guān)節(jié)面上通過化學(xué)氣相沉積CVD、物理氣相沉積PVD、熱擴散化學(xué)轉(zhuǎn)化等方法制備耐磨涂層，需描述涂層制備工藝過程及關(guān)鍵步驟的質(zhì)量控制（如基體表面光潔度、涂層制備工藝流程圖和風(fēng)險控制方法、清洗工藝驗證、涂層質(zhì)量控制等），提供涂層成分、物相組成、涂層結(jié)構(gòu)（如梯度設(shè)計、層數(shù)、各層的成分、物相及厚度）、厚度、表面形貌、硬度、涂層與基體的附著力（如劃痕法、洛氏壓痕法），耐腐蝕性、耐磨損性能（如磨損率、磨損表面形貌、涂層表面分析、磨屑分析）等研究資料。涂層測試方法可參照但不限于VDI 3824等標(biāo)準進行試驗。

（3）部件動態(tài)疲勞試驗

為了證明產(chǎn)品可以長期安全有效的應(yīng)用于預(yù)期患者，對于產(chǎn)品相關(guān)部件的動態(tài)疲勞試驗，申請人應(yīng)分別選取其在各項試驗中的最差情況開展試驗，最差情況的選擇應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品的預(yù)期性能、設(shè)計屬性、相應(yīng)測試方法，采用有限元分析或其他已驗證的方法進行。部件動態(tài)疲勞試驗包括：

a)脛骨托的疲勞性能

脛骨托的疲勞性能應(yīng)按YY/T0810.1的試驗方法進行試驗，5個樣件中的每一個樣件應(yīng)在最大載荷900N 和107次循環(huán)次數(shù)下試驗，且不發(fā)生失效，以確定其在相應(yīng)的加載條件和循環(huán)載荷下的疲勞性能。采用有限元方法選取最差情況時，可參照ASTM WK59162的方法進行分析。

b)股骨髁的疲勞性能

股骨髁部件的疲勞性能參照ASTMWK51649的方法進行試驗，以確定在相應(yīng)的加載條件和循環(huán)載荷下的疲勞性能。脛骨-股骨屈曲角90°時，在不同的載荷水平下建立F-N曲線，并確定107次循環(huán)次數(shù)的疲勞極限。至少5個樣品在確定的疲勞極限載荷下經(jīng)歷107次循環(huán)次數(shù)不發(fā)生失效。采用有限元方法選取最差情況時，可參照ASTM F3161-16標(biāo)準進行分析。

c)后交叉韌帶替代型(PS)脛骨襯墊的立柱疲勞性能

對于后交叉韌帶替代型膝關(guān)節(jié)假體，申請人應(yīng)提供脛骨襯墊完整的立柱剪切疲勞試驗報告。應(yīng)在不同的載荷下對5個樣件進行試驗并建立F-N曲線，且至少一個樣件完成107次循環(huán)而不發(fā)生失效。請考慮不同屈曲角度下凸輪-立柱接觸位置、凸輪-立柱結(jié)構(gòu)設(shè)計和尺寸（不同規(guī)格）等影響因素，選擇最差情況進行試驗。

d)高屈曲下脛骨襯墊耐久性和抗形變能力

申請人可參照ASTMF2777方法評價脛骨襯墊在高屈曲角度下的耐久性和抗形變能力。

（4）組配式部件連接可靠性

對于通過機械鎖定結(jié)構(gòu)連接的全膝關(guān)節(jié)假體部件（如脛骨托/脛骨襯墊、髕骨托/髕骨墊、莫爾斯錐度等），連接機構(gòu)應(yīng)具有足夠的完整性以覆蓋預(yù)期使用的負載范圍（或合理的部分負載）。申請人應(yīng)參照ASTMF1814對組合式部件的連接完整性進行評估，并對結(jié)果的可接受性進行論證。通過靜態(tài)和動態(tài)剪切試驗、彎曲試驗、拉伸試驗以及其他必要的組合試驗對連接機構(gòu)的性能進行評價。

對于固定平臺脛骨部件，申請人需通過靜態(tài)剪切試驗（前后方向和內(nèi)外方向）、靜態(tài)拔出試驗評價脛骨托與脛骨襯墊之間的鎖定結(jié)構(gòu)強度。

對于活動平臺脛骨部件，帶有旋轉(zhuǎn)限制結(jié)構(gòu)脛骨假體應(yīng)按照ASTM F2722對旋轉(zhuǎn)限制結(jié)構(gòu)的穩(wěn)固性進行評估，5個樣件應(yīng)在最大扭矩14Nm和220000次循環(huán)次數(shù)下試驗。可按照ASTMF2723方法對活動平臺脛骨托/脛骨襯墊進行動態(tài)脫離試驗。

對于組配式髕骨部件，申請人需通過靜態(tài)拔出試驗和動態(tài)剪切試驗評價髕骨托與髕骨襯墊之間的鎖定結(jié)構(gòu)強度。動態(tài)剪切試驗應(yīng)在不同的載荷下對5個樣件進行，并建立F-N曲線，且至少一個樣件完成107次循環(huán)而不發(fā)生失效。

微動腐蝕：對于組配式的部件，申請人可參照ASTMF1875標(biāo)準對組件之間連接、微動和腐蝕進行評估，并對結(jié)果的可接受性進行論證。

（5）與設(shè)計相關(guān)的試驗

a)相對角運動范圍

申請人應(yīng)按照ISO  21534規(guī)定的股骨部件和脛骨部件之間的相對角運動范圍進行測試。相對角運動范圍的測試應(yīng)包含所有旋轉(zhuǎn)模式（屈曲/伸展、內(nèi)旋/外旋、內(nèi)翻/外翻）和位移模式（向內(nèi)/向外、向近端/向遠端、向前/向后）下的數(shù)據(jù)。股骨部件和脛骨部件之間的相對角運動范圍可通過植入物的CAD圖紙進行估算。申請人需闡述如何定義中立位或0°屈曲角。

b)約束力研究資料

應(yīng)根據(jù)ASTMF1223測定膝關(guān)節(jié)內(nèi)外旋轉(zhuǎn)、前后位移和內(nèi)側(cè)-外側(cè)位移的全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的約束能力。建議在0°、15°、90°和最大屈曲時對植入物進行測試。F1223包含了對活動平臺膝關(guān)節(jié)假體的特殊規(guī)定，考慮到關(guān)節(jié)下表面和整個植入物的上下關(guān)節(jié)面的約束能力測定。

系統(tǒng)在最大屈曲角時，應(yīng)能在預(yù)期的生理載荷條件下允許± 15°內(nèi)旋-外旋且不發(fā)生半脫位。部分特殊設(shè)計的限制型膝關(guān)節(jié)假體可能不滿足上述要求，但應(yīng)論述其合理性。

對于活動平臺假體，應(yīng)按照ASTMF2724的試驗方法，對抗脫位能力（旋出或滑出）進行評估。

c)關(guān)節(jié)面接觸面積和接觸壓力分布

請?zhí)峁x股關(guān)節(jié)面和脛股關(guān)節(jié)面在不同屈曲角度下的接觸應(yīng)力和接觸面積研究資料。對于脛股關(guān)節(jié)面，建議在屈曲角為0°、15°、30°、60°、90°和最大屈曲角度時測試接觸應(yīng)力和接觸面積，并在90°和最大屈曲角處時帶有0°旋轉(zhuǎn)和15°內(nèi)旋/外旋進行試驗。對于活動平臺假體，應(yīng)對所有的關(guān)節(jié)面（股骨-脛骨襯墊、脛骨襯墊-脛骨托）進行接觸面積和接觸壓力的測試，可參照ASTMF2083的方法進行試驗。對于髕股關(guān)節(jié)面，建議在屈曲角為15°、45°、90°和最大屈曲角度時測試接觸應(yīng)力和接觸面積，可參照ASTMF1672的方法進行試驗。

（6）膝關(guān)節(jié)磨損試驗

全膝關(guān)節(jié)假體的磨損試驗應(yīng)按ISO14243-1、ISO 14243-2和ISO 14243-3標(biāo)準要求進行，提供完整的研究資料，包括試驗設(shè)備、載荷和運動曲線、液體介質(zhì)、各個樣品的磨損量和磨損率、關(guān)節(jié)面磨損區(qū)域和形貌等。請考慮假體類型、設(shè)計特點、試驗加載方式（力控制和位移控制）、規(guī)格尺寸、關(guān)節(jié)面的接觸應(yīng)力、接觸面積、滑動距離等影響因素，選擇最差情形的產(chǎn)品進行試驗，并提供最差情形的確定依據(jù)。

對于新型的關(guān)節(jié)面材料、耐磨涂層或關(guān)節(jié)曲面設(shè)計，均應(yīng)進行磨損試驗評估，對磨損量、磨損率、關(guān)節(jié)面磨損區(qū)域和形貌、磨屑的形態(tài)和尺寸分布進行表征，可參考YY/T0652標(biāo)準，并將其與已成功應(yīng)用的全膝關(guān)節(jié)假體數(shù)據(jù)進行比較分析，評價其臨床安全性和有效性。

（7）MRI兼容性測試

如申請人對申報產(chǎn)品進行了MRI兼容性的相關(guān)驗證，需根據(jù)YY/T 0987系列標(biāo)準對產(chǎn)品在核磁環(huán)境下的磁致位移力、磁致扭矩、射頻致熱、偽影等項目進行評估。應(yīng)根據(jù)研究報告，列出MRI試驗設(shè)備、磁場強度、比吸收率（SAR）等試驗參數(shù)及溫升、位移力、扭矩及偽影評估結(jié)果，相關(guān)信息在說明書中予以明示。

如申請人未對申報產(chǎn)品進行MRI兼容性的相關(guān)驗證，應(yīng)重點明確該產(chǎn)品尚未在MRI環(huán)境下對該產(chǎn)品的溫升、移位狀況及偽影進行測試評估。并在說明書的警示中注明相關(guān)內(nèi)容，提示其存在的風(fēng)險，應(yīng)審慎使用。

2.生物相容性評價

產(chǎn)品的生物相容性評價應(yīng)涵蓋終產(chǎn)品及其涂層充分考慮磨損、微動腐蝕等因素的影響，并按照GB/T16886.1-2011《醫(yī)療器械生物學(xué)評價第1部分：風(fēng)險管理過程中的評價與試驗》中的系統(tǒng)方法框圖及《國家食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生物學(xué)評價和審查指南的通知》（國食藥監(jiān)械〔2007〕345號）中的審查要點進行風(fēng)險評價，在缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)時，補充進行必要的生物相容性測試。

3.產(chǎn)品滅菌確認

對于經(jīng)輻照滅菌的產(chǎn)品，需明確輻照劑量及相關(guān)的驗證報告，具體的劑量確定依據(jù)可參照GB 18280系列標(biāo)準。

對于經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品，需提供滅菌結(jié)果確認和過程控制報告，具體可參照GB 18279系列標(biāo)準。

4.產(chǎn)品有效期（貨架壽命）的驗證資料

滅菌產(chǎn)品應(yīng)參照《無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命申報資料指導(dǎo)原則》提供產(chǎn)品有效期（貨架壽命）的驗證資料。不同包裝、不同滅菌方式的產(chǎn)品應(yīng)分別提供驗證資料。滅菌驗證資料中需要明確滅菌產(chǎn)品的包裝材料、包裝工藝及方法、加速老化試驗或/和實時老化試驗報告。加速老化試驗中應(yīng)明確試驗溫度、濕度、加速老化時間的確定依據(jù)；老化試驗后需要對包裝完整性和包裝強度的評價試驗，如染色液穿透試驗、氣泡試驗、材料密封強度試驗、模擬運輸?shù)龋?/span>若申請人提供其他醫(yī)療器械產(chǎn)品的滅菌驗證資料，則應(yīng)提供其與本次申報產(chǎn)品在原材料、滅菌方法、滅菌劑量、包裝材料、包裝工藝、包裝方式及其它影響阻菌性能的因素方面具有等同性的證明資料。

（九）產(chǎn)品技術(shù)要求的主要性能指標(biāo)

產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》進行編寫。

注冊產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合相關(guān)國家標(biāo)準、行業(yè)標(biāo)準和有關(guān)法律、法規(guī)的相應(yīng)要求。在此基礎(chǔ)上，申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點，制定保證產(chǎn)品安全、有效、質(zhì)量可控的技術(shù)要求。膝關(guān)節(jié)假體技術(shù)要求中的性能指標(biāo)及檢驗方法的確定是技術(shù)要求的主要內(nèi)容，應(yīng)根據(jù)現(xiàn)行有效的相關(guān)國家標(biāo)準、行業(yè)標(biāo)準制定，如YY 0502等，應(yīng)注明相應(yīng)標(biāo)準的編號和年代號。產(chǎn)品技術(shù)要求中指標(biāo)應(yīng)針對終產(chǎn)品制定，且性能指標(biāo)不應(yīng)低于產(chǎn)品適用的強制性國家標(biāo)準/行業(yè)標(biāo)準，檢驗方法應(yīng)優(yōu)先考慮采用公認的或已頒布的標(biāo)準檢驗方法，包括推薦性標(biāo)準。

對同一注冊單元中存在多種型號和/或規(guī)格的產(chǎn)品，應(yīng)明確各型號及各規(guī)格之間的所有區(qū)別，并附相應(yīng)圖示及數(shù)據(jù)表格對逐型號規(guī)格進行說明。

（十）同一注冊單元內(nèi)注冊檢驗典型性產(chǎn)品確定原則和實例

典型性產(chǎn)品的選擇：產(chǎn)品應(yīng)按不同材質(zhì)分別選取典型性產(chǎn)品進行注冊檢測，在同一注冊單元內(nèi)，股骨髁、脛骨襯墊、脛骨托、髕骨襯墊、延長柄、袖套、填充件等應(yīng)分別檢測。

（十一）產(chǎn)品生產(chǎn)制造相關(guān)要求

1.詳述產(chǎn)品的生產(chǎn)過程，提供生產(chǎn)工藝流程圖；

2.明確特殊過程和關(guān)鍵工藝，提供特殊過程的確認資料以及關(guān)鍵工藝的驗證資料（如股骨髁、脛骨襯墊的曲面加工等）；

3.明確表面處理工藝（如噴砂、噴丸、等離子噴涂、燒結(jié)涂層、氣相沉積等）；

4.明確生產(chǎn)工藝中涉及的各種加工助劑（如切削液、粘結(jié)劑、拋光劑等）質(zhì)量控制標(biāo)準；

5.明確產(chǎn)品的清洗過程及清洗驗證資料，建議參照ISO19227，關(guān)注產(chǎn)品經(jīng)末道清洗后加工助劑殘留控制情況。

（十二）產(chǎn)品的臨床評價要求

注冊申請人應(yīng)在滿足注冊法規(guī)要求的前提下，按照《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號附件）的要求選擇合適的臨床評價路徑提交臨床評價資料。

選擇通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進行分析評價，需首先將申報產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械進行對比，詳述二者的等同性和差異性，對差異性是否對產(chǎn)品的安全有效性產(chǎn)生不利影響，證明二者之間的等同性。

可通過申報產(chǎn)品自身的數(shù)據(jù)進行驗證和/或確認，如申報產(chǎn)品的非臨床研究數(shù)據(jù)、臨床文獻數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)，針對差異性在中國境內(nèi)開展的臨床試驗的數(shù)據(jù)，或采用符合要求的海外臨床數(shù)據(jù)。

選擇進行臨床試驗，則應(yīng)嚴格按照《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》進行臨床試驗，并提交完整的臨床試驗資料。臨床試驗的設(shè)計可參考《醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計指導(dǎo)原則》。

境外注冊申請人如有境外臨床試驗數(shù)據(jù)，可參照《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求提交相關(guān)臨床試驗資料。

對于需要進行臨床試驗的，應(yīng)當(dāng)按照《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》的要求實施。提交的臨床評價資料應(yīng)當(dāng)包括臨床試驗協(xié)議、臨床試驗方案和臨床試驗報告。開展臨床試驗研究時，在臨床試驗方案制定中建議考慮以下因素，包括但不限于：

1.臨床試驗單元

一個注冊單元內(nèi)的產(chǎn)品，申請人應(yīng)根據(jù)預(yù)期申報的適用范圍不同（初次置換、假體翻修、腫瘤關(guān)節(jié)置換），劃分為不同的臨床試驗單元進行試驗。

2.臨床試驗設(shè)計類型

考慮產(chǎn)品為膝關(guān)節(jié)永久性替代植入物，屬于較高風(fēng)險醫(yī)療器械，為了保證試驗結(jié)果的真實客觀性和可比性，建議采用具有良好對照的隨機對照臨床試驗。

如果申請人采用非隨機平行對照研究，在療效評價時，應(yīng)考慮基線不均衡而導(dǎo)致無法客觀的評價試驗結(jié)果的可能，申請人應(yīng)提供充分的理由解釋結(jié)果的客觀性和真實性。

如有證據(jù)表明同類全膝關(guān)節(jié)假體在實際臨床使用中表現(xiàn)良好，且本次申報產(chǎn)品在設(shè)計及生產(chǎn)工藝未發(fā)生實質(zhì)變化，可在臨床試驗設(shè)計中應(yīng)用單組目標(biāo)值法，即臨床試驗不設(shè)立對照組。臨床試驗設(shè)計應(yīng)針對產(chǎn)品與同類產(chǎn)品比較后的差異性進行充分評估。

3.入選、排除標(biāo)準

受試者應(yīng)從需要進行全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)治療的一般診斷人群中選出。申請人及臨床研究機構(gòu)應(yīng)根據(jù)申報產(chǎn)品的設(shè)計特征及其適用范圍制定其臨床試驗的入選/排除/退出標(biāo)準，不符合所有入選標(biāo)準或者符合任何一項排除標(biāo)準的研究對象應(yīng)被排除。

舉例如下：

初次置換骨水泥型全膝關(guān)節(jié)假體臨床試驗入選標(biāo)準：

（1）患者年齡在50-80歲，性別不限。

（2）患者骨骼已成熟。

（3）患者應(yīng)具有全膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)適應(yīng)證。例如：非炎性退行性關(guān)節(jié)病，如骨關(guān)節(jié)炎、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎或缺血性壞死；炎性退行性關(guān)節(jié)病，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；功能性畸形的矯正，其它治療方法或假體失敗后采用的修復(fù)術(shù)；以及應(yīng)用其它技術(shù)無法處理的骨折的治療方法。

（4）受試側(cè)患肢為初次接受全膝關(guān)節(jié)置換。

（5）術(shù)前，受試者或監(jiān)護人愿意并且能夠簽署知情同意書。

排除標(biāo)準：

（1）患者神經(jīng)肌肉功能不全（例如：麻痹、肌溶解或肌無力）會導(dǎo)致術(shù)后膝關(guān)節(jié)不穩(wěn)定或步態(tài)異常。

（2）患者精神上無能力或者不能理解參與研究的要求。

（3）酗酒者或吸毒者、藥物濫用者。

（4）預(yù)計依從性差。

（5）肥胖BMI＞35。

（6）已知患者對一種或多種植入的材料有過敏史。

（7）膝關(guān)節(jié)或身體其他部位存在活動性感染病灶。

（8）膝關(guān)節(jié)周圍具有嚴重的骨質(zhì)疏松、代謝性骨病、放射性骨病、腫瘤。

（9）孕婦或哺乳期婦女。

（11）體質(zhì)虛弱或因全身其他疾病不能耐受手術(shù)者，預(yù)期壽命不足2年。

（12）受試者合并的其他疾病限制其參加研究，不能依從隨訪或影響研究的科學(xué)性完整性。

（13）受試者入選前曾參加過其他藥物、生物制劑或醫(yī)療器械臨床研究而未達到主要研究終點時限者。

對于非骨水泥型全膝關(guān)節(jié)假體、翻修型全膝關(guān)節(jié)假體、腫瘤型全膝關(guān)節(jié)假體等產(chǎn)品，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點制定入選標(biāo)準和排除標(biāo)準。

4.受試者退出標(biāo)準及退出受試者的處理

退出標(biāo)準

（1）受試者撤回知情同意書；

（2）嚴重違反臨床試驗方案；

（3）研究者認為不再適合繼續(xù)進行臨床試驗者；

（4）在臨床試驗期間妊娠的婦女；

（5）受試者死亡；

（6）受試者失訪；

（7）申請人要求終止臨床試驗。

退出受試者的處理

（1）所有退出受試者均應(yīng)保留全部源數(shù)據(jù)和源文件。當(dāng)受試者退出后，研究者應(yīng)采取多種形式如電話、郵件等盡可能與受試者聯(lián)系，詢問理由；

（2）將終止臨床試驗的時間和原因詳細記錄在病例報告表上；

（3）因不良事件而脫落者如經(jīng)隨訪最終判斷與試驗器械存在因果關(guān)系，必須記錄在CRF表中，并通知申請人。對因不良事件而終止試驗的病人必須隨訪至不良事件得到解決或穩(wěn)定。

（4）《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》規(guī)定的其他相關(guān)事宜。

5.臨床試驗持續(xù)時間與窗口期

臨床試驗的持續(xù)時間取決于所有安全性和有效性數(shù)據(jù)的獲得，研究病例至少隨訪至12個月以上。建議在手術(shù)前、術(shù)后6周、3個月、6個月、12個月的膝關(guān)節(jié)置換假體系統(tǒng)的臨床研究數(shù)據(jù)進行收集。如術(shù)后即刻的X射線平片，每次隨訪建議包括患者主訴、體格檢查、X線平片、關(guān)節(jié)功能評分、以及指導(dǎo)患者功能康復(fù)等內(nèi)容。

6.臨床試驗評價指標(biāo)及判定標(biāo)準

臨床試驗納入病例一般應(yīng)為單側(cè)膝關(guān)節(jié)置換，如病患需行雙側(cè)置換，應(yīng)在單側(cè)植入至少3個月后，經(jīng)過評價不會對另外一側(cè)產(chǎn)生影響，方可施行膝關(guān)節(jié)置換。否則雙側(cè)置換病例應(yīng)選取療效相對差的一側(cè)進行評價。

（1）主要評價指標(biāo)

①主要評價指標(biāo)：術(shù)后12個月評分分數(shù)、術(shù)前術(shù)后12個月評分改變分數(shù)、或術(shù)后12個月評分“優(yōu)良率”（即：置換膝關(guān)節(jié)假體后評分達到優(yōu)、良的比例。）

②評分方法：初次置換型、翻修型膝關(guān)節(jié)可采用KSS評分（下載地址：http://kneesociety.org/the-knee-society-score），KSS評分滿分100分，85分以上為優(yōu)，70—84分為良，60—69分為可，小于60分為差；腫瘤型膝關(guān)節(jié)可采用MSTS評分（見附2），該系統(tǒng)滿分30分，≥24分定義為優(yōu)，18—23分定義為良，12—17分定義為中，≤11分定義為差。

（2）次要評價指標(biāo)

①X射線平片參數(shù)：申請人應(yīng)制定影像學(xué)成功的標(biāo)準并進行評價。同時關(guān)注假體周圍透亮線的形成（骨水泥質(zhì)量、異位骨化、假體松動）、骨質(zhì)溶解、假體位置變化（假體下沉、傾斜、內(nèi)翻或外翻等）、關(guān)節(jié)脫位等的發(fā)生率。

②生存率：根據(jù)取出或者包括取出膝關(guān)節(jié)假體的任何一部分的病例來計算假體的生存率。發(fā)生1例與上述產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的嚴重不良事件，判定臨床試驗失敗。

③不良事件發(fā)生率。全膝關(guān)節(jié)不良事件的類型包括：假體松動、感染、疼痛、假體不穩(wěn)、對線不良、磨損、假體周圍骨折、脫位、假體斷裂等

④并發(fā)癥發(fā)生率：須對并發(fā)癥發(fā)生的類型、數(shù)量、比例進行統(tǒng)計分析，并論證其與植入膝關(guān)節(jié)假體的相關(guān)性。

7.對照產(chǎn)品的選擇

對照產(chǎn)品應(yīng)選擇目前臨床正廣泛使用的、對相應(yīng)適應(yīng)證的療效已被證實并得到公認的來源于單一廠家生產(chǎn)的同一系統(tǒng)產(chǎn)品。對照產(chǎn)品的材料、設(shè)計、適應(yīng)證與試驗產(chǎn)品具有可比性。申請人應(yīng)提供對照產(chǎn)品的選擇依據(jù)。

8.樣本量的估算

申請人應(yīng)提供樣本量足以評價所申報產(chǎn)品安全性和有效性的統(tǒng)計學(xué)證據(jù)，包括以下內(nèi)容：對照組與試驗組主要評價指標(biāo)相同試驗條件（同樣的適應(yīng)證人群、治療時間、隨訪時間等）下的預(yù)期療效、預(yù)期的組間差異、顯著性水平（α）、把握度（β）、預(yù)期失訪率、所用到的樣本量計算公式、所有的計算過程及使用的統(tǒng)計學(xué)軟件、引用的參考文獻等。

申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的性能指標(biāo)選擇對照品，并采用經(jīng)典的統(tǒng)計學(xué)方法及國內(nèi)外公認的統(tǒng)計學(xué)軟件計算樣本量。

決定樣本量的關(guān)鍵因素有：研究類型、主要評價指標(biāo)、對照組與試驗組主要評價指標(biāo)的預(yù)期療效、非劣效界值或目標(biāo)值、顯著性水平（α）、把握度（β）、預(yù)期失訪率等。

若進行隨機對照非劣效試驗，則需明確對照產(chǎn)品預(yù)期療效和臨床認可的非劣效界值；若進行單組目標(biāo)值試驗，則需明確試驗產(chǎn)品預(yù)期療效和臨床認可的目標(biāo)值。

9.人口統(tǒng)計學(xué)和基線特征

（1）人口統(tǒng)計學(xué)資料：如性別、年齡、民族、身高、體重等；

（2）臨床療效相關(guān)的基線數(shù)據(jù)：考慮因素包括疾病的診斷、分期、分級及影像學(xué)參數(shù)、伴隨疾病、其他關(guān)節(jié)問題、風(fēng)險因素、放射學(xué)描述；

（3）合并癥：是否有骨質(zhì)疏松、營養(yǎng)不良（鈣、磷、蛋白質(zhì)、鐵）、貧血、激素缺乏（生長激素、甲狀旁腺素等）、放射治療、手術(shù)史、糖尿病史、高血壓、冠心病、肺功能情況、免疫學(xué)疾病等。

10.統(tǒng)計分析方法

應(yīng)明示具體的統(tǒng)計分析方法以及統(tǒng)計分析軟件及版本。

數(shù)據(jù)分析時應(yīng)考慮數(shù)據(jù)的完整性，所有簽署知情同意并使用了受試產(chǎn)品的受試者必須納入分析。數(shù)據(jù)的剔除或偏移數(shù)據(jù)的處理必須有科學(xué)依據(jù)和詳細說明。

臨床試驗的數(shù)據(jù)分析應(yīng)基于不同的分析集，通常包括全分析集（FullAnalysis Set，F(xiàn)AS）、符合方案集（PerProtocol Set，PPS）和安全集（SafetySet，SS），研究方案中應(yīng)明確各分析集的定義。全分析集中脫落病例，其主要研究終點的缺失值的填補方法等應(yīng)在方案中事先予以說明，并進行不同分析策略的靈敏度分析，以評價缺失數(shù)據(jù)對研究結(jié)果穩(wěn)定性的影響。

主要研究終點指標(biāo)的分析應(yīng)同時在全分析集和符合方案集上進行；安全性指標(biāo)的分析應(yīng)基于安全集。

臨床試驗數(shù)據(jù)的分析應(yīng)采用國內(nèi)外公認的經(jīng)典統(tǒng)計分析方法。臨床試驗方案應(yīng)該明確統(tǒng)計檢驗的類型、檢驗假設(shè)、判定療效有臨床意義的界值（非劣效界值）等，界值的確定應(yīng)有依據(jù)。

對于主要研究終點，統(tǒng)計結(jié)果需采用點估計及相應(yīng)的95%可信區(qū)間進行評價。不能僅將p值作為對主要研究終點進行評價的依據(jù)。

對試驗期間發(fā)生的所有不良事件的種類、嚴重程度、發(fā)生頻率及與試驗產(chǎn)品的關(guān)系將列表描述。

申請人應(yīng)提供基于所有臨床試驗數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析報告，以便臨床試驗組長單位根據(jù)此報告撰寫臨床試驗總結(jié)報告。

11.其他

已取得產(chǎn)品注冊證，且適用范圍為初次置換的產(chǎn)品，在新增產(chǎn)品與該注冊證產(chǎn)品屬于同一注冊單元的情況下，增加適用于翻修的產(chǎn)品型號規(guī)格及適用范圍，可在同時滿足如下條件的情況下予以增加：取得注冊證滿2年、取得注冊證后銷售的產(chǎn)品隨訪數(shù)量至少達到100例且產(chǎn)品植入12個月后優(yōu)良率不低于95%、完成相關(guān)功能性試驗、備齊相關(guān)注冊文件。

（十三）產(chǎn)品的不良事件歷史記錄

應(yīng)按要求收集、記錄、提交產(chǎn)品相關(guān)的不良事件記錄。不良事件報告應(yīng)參考通用術(shù)語標(biāo)準，及時、準確上報。全膝關(guān)節(jié)產(chǎn)品不良事件的類型包括但不限于：假體松動、感染、疼痛、假體不穩(wěn)、對線不良、磨損、假體周圍骨折、脫位、假體斷裂。

（十四）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽要求

1.產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》要求，還應(yīng)符合相關(guān)國家標(biāo)準、行業(yè)標(biāo)準的要求，例如 YY/T0466.1-2016《醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號第1部分：通用要求》。

2.產(chǎn)品臨床適用范圍/適應(yīng)證、禁忌證、注意事項應(yīng)依據(jù)臨床評價或臨床試驗的結(jié)果進行確定。

3.產(chǎn)品有效期、滅菌產(chǎn)品采用的滅菌方法、非滅菌產(chǎn)品推薦采用的滅菌方法等信息應(yīng)與產(chǎn)品技術(shù)報告所述一致。

4.說明書的警示中注明MRI內(nèi)容，明確相關(guān)的試驗結(jié)果，提示其存在的風(fēng)險。

三、參考文獻

1.《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（中華人民共和國國務(wù)院令第650號）

2.《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）

3.《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會令第25號）

4.《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）

5.《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（2015年第14號）

6.《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（2014年第43號）

7.YY/T0316-2016《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》

8.《無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導(dǎo)原則》（食藥監(jiān)辦械函〔2009〕519號）

9.《無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命申報資料指導(dǎo)原則》（食藥監(jiān)辦械函〔2011〕116號）

10.《醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計指導(dǎo)原則》（2018年第6號）

11.《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則》（2017年第187號）

12.《無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊申報資料指導(dǎo)原則》（2017年修訂版）

13. Guidancefor Industry and FDA Class II Special Controls Guidance Document: Knee JointPatellofemorotibial and Femorotibial Metal/Polymer Porous-Coated UncementedProstheses

四、編寫單位

國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心

附：1.膝關(guān)節(jié)假體產(chǎn)品風(fēng)險管理資料要求

2. MSTS評分

3.研究性附錄

附1

膝關(guān)節(jié)假體產(chǎn)品風(fēng)險管理資料要求

一、總要求

申請人應(yīng)提供產(chǎn)品上市前對其風(fēng)險管理活動進行全面評審所形成的風(fēng)險管理報告以及相關(guān)的產(chǎn)品風(fēng)險管理資料。該風(fēng)險管理報告應(yīng)說明：

－風(fēng)險管理計劃已被適當(dāng)?shù)貙嵤?/span>

－綜合剩余風(fēng)險是可接受的；

－已有恰當(dāng)?shù)姆椒ǐ@得與本產(chǎn)品相關(guān)的包括出廠后流通與臨床應(yīng)用的信息。

除此之外，風(fēng)險管理報告還應(yīng)扼要說明：

－在產(chǎn)品研制的初期階段，對風(fēng)險管理活動的策劃，和所形成的風(fēng)險管理計劃；

－說明已識別了產(chǎn)品的有關(guān)可能的危害，并對其危害產(chǎn)生的風(fēng)險進行了估計和評價；

－在降低風(fēng)險措施方面，考慮了相關(guān)安全標(biāo)準和相關(guān)產(chǎn)品標(biāo)準，并有針對性地實施了降低風(fēng)險的技術(shù)和管理方面的措施；

－通過產(chǎn)品性能、成分等測試、生產(chǎn)工藝檢驗、相關(guān)文件的審查、試生產(chǎn)等活動對風(fēng)險控制措施的有效性實施驗證；

－申請人應(yīng)對產(chǎn)品的安全性作出承諾。

二、風(fēng)險管理報告及風(fēng)險管理資料內(nèi)容

（一）職責(zé)權(quán)限

申請人應(yīng)明確參與風(fēng)險管理活動的成員，包括風(fēng)險分析人員、風(fēng)險評價人員、風(fēng)險控制措施制定人員及驗證人員、風(fēng)險管理過程評審人員以及風(fēng)險管理報告的編制及審批人員，他們可能是同一組人，應(yīng)列出其姓名、職務(wù)及責(zé)任范圍。其成員應(yīng)具有與風(fēng)險管理任務(wù)相適應(yīng)的知識和經(jīng)驗。

（二）產(chǎn)品描述

－通過照片、結(jié)構(gòu)圖和文字等形式說明產(chǎn)品的各型號、各組件、以及各關(guān)鍵部位；

－產(chǎn)品各組件的材料牌號；

－產(chǎn)品工藝流程。

（三）產(chǎn)品適用標(biāo)準；

（四）產(chǎn)品的安全特征判定

申請人可參照YY/T0316-2016《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》附錄C提示的問題，對照產(chǎn)品的實際情況簡明扼要的描述產(chǎn)品安全特征。產(chǎn)品如存在附錄C提示以外的可能影響安全性的特征時，也應(yīng)做出說明。最終形成一份《產(chǎn)品安全特征清單》。

（五）產(chǎn)品的可能危害判定

申請人應(yīng)在《產(chǎn)品安全特征清單》的基礎(chǔ)上，系統(tǒng)地識別產(chǎn)品在正常和故障兩種條件下的可預(yù)見的危害。并對危害的成因及后果進行分析，即說明危害、可預(yù)見事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關(guān)系。形成一份產(chǎn)品可預(yù)見的危害及危害分析清單。

下表為膝關(guān)節(jié)假體常見危害舉例，申請人應(yīng)考慮不同型號、不同材料等危害，并補充危害清單之中：

（六）對危害清單中每一危害處境下的風(fēng)險進行風(fēng)險估計和風(fēng)險評價

申請人應(yīng)明確風(fēng)險可接受準則，并對損害發(fā)生的概率和損害的嚴重程度予以明確定義；產(chǎn)品國家標(biāo)準、行業(yè)標(biāo)準中如涉及了相關(guān)風(fēng)險的可接受準則，該準則應(yīng)作為申請人所確定的風(fēng)險可接受準則之一，除非有證據(jù)證實其特定風(fēng)險的可接受準則不必符合相關(guān)標(biāo)準。申請人應(yīng)依據(jù)風(fēng)險可接受準則對危害清單中每一危害處境下的風(fēng)險進行風(fēng)險估計和風(fēng)險評價。

風(fēng)險評價的結(jié)果可以記入《風(fēng)險評價、風(fēng)險控制措施以及剩余風(fēng)險評價匯總表》中。

（七）降低風(fēng)險的控制措施

申請人應(yīng)對經(jīng)風(fēng)險評價后不可接受的、或考慮可進一步采取措施降低的風(fēng)險實施降低風(fēng)險的控制措施。在制定降低風(fēng)險的控制措施方案時，應(yīng)充分考慮產(chǎn)品國家標(biāo)準、行業(yè)標(biāo)準中有關(guān)降低風(fēng)險的措施。應(yīng)確保降低風(fēng)險的控制措施在研制初期得到有效的輸入，并應(yīng)對措施的有效性實施驗證。

申請人應(yīng)對采取降低風(fēng)險的控制措施后的剩余風(fēng)險以及是否會引發(fā)新的風(fēng)險進行評價。

以上降低風(fēng)險的控制措施、控制措施的驗證、剩余風(fēng)險評價等信息可以記入《風(fēng)險評價、風(fēng)險控制措施以及剩余風(fēng)險評價匯總表》中。

（八）結(jié)論

申請人應(yīng)對綜合剩余風(fēng)險是否可接受給出結(jié)論性意見，并對已有恰當(dāng)?shù)姆椒ǐ@得與本產(chǎn)品相關(guān)的包括出廠后流通與臨床應(yīng)用的信息進行闡述并作出承諾。

風(fēng)險管理報告應(yīng)由申請人的最高管理者（法人）或其授權(quán)的代表簽字批準。

附2

MSTS評分

1，MSTS（TheMusculoskeletal Tumor Society，世界骨與軟組織腫瘤協(xié)會）骨腫瘤保肢術(shù)后肢體功能評分。

（1）肢體疼痛

以口頭詢問和查看病歷的方式進行，了解病人受訪當(dāng)時的疼痛感受、近一個月疼痛影響活動和止疼用藥情況。

（2）活動功能

活動功能指患者因活動受限使病前的職業(yè)功能喪失的程度，但應(yīng)考慮職業(yè)活動量特征，一般情況下職業(yè)活動量和肢體功能應(yīng)用程度應(yīng)小于娛樂中的。評價以詢問和活動觀察為主。

（3）自我感受

詢問病人自我感受，主要是滿意度和情感接受程度。

（4）支具使用

調(diào)查病人支具使用情況，本研究中需在隨訪現(xiàn)場準備拐棍和拐杖實際考察，中間分值的病人可在上下兩種支撐狀態(tài)下測試，選擇更符合生活情況的一種狀態(tài)，并錄像記錄。

（5）行走能力

不用支具，在室內(nèi)往返約5米距離測試，室外往返25米距離測試，并錄像記錄。

（6）步態(tài)改變

在行走能力測試的同時觀察步態(tài)變化，并錄像記錄。

來源：國藥局器審中心