質(zhì)子/碳離子治療系統(tǒng)臨床試驗(yàn)（以下簡稱臨床試驗(yàn)），是指在具備相應(yīng)條件的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)中，對擬申請注冊的質(zhì)子/碳離子治療系統(tǒng)在正常使用條件下的安全性和有效性進(jìn)行確認(rèn)或者驗(yàn)證的過程。
引言：質(zhì)子/碳離子治療系統(tǒng)臨床試驗(yàn)（以下簡稱臨床試驗(yàn)），是指在具備相應(yīng)條件的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)中，對擬申請注冊的質(zhì)子/碳離子治療系統(tǒng)在正常使用條件下的安全性和有效性進(jìn)行確認(rèn)或者驗(yàn)證的過程。
一、總則
質(zhì)子/碳離子治療系統(tǒng)臨床試驗(yàn)（以下簡稱臨床試驗(yàn)），是指在具備相應(yīng)條件的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)中，對擬申請注冊的質(zhì)子/碳離子治療系統(tǒng)在正常使用條件下的安全性和有效性進(jìn)行確認(rèn)或者驗(yàn)證的過程。
臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)遵守依法原則、倫理原則和科學(xué)原則，盡可能保障受試者以及相關(guān)人員的安全，有充分的科學(xué)依據(jù)和明確的試驗(yàn)?zāi)康?。臨床試驗(yàn)全過程應(yīng)按照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求進(jìn)行，包括方案設(shè)計(jì)、組織實(shí)施、監(jiān)查、核查、質(zhì)量控制以及數(shù)據(jù)的采集、記錄、分析總結(jié)和報(bào)告等。
二、醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)前的準(zhǔn)備
臨床試驗(yàn)前應(yīng)按照《關(guān)于醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)備案有關(guān)事宜的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2015年第87號）要求備案。
質(zhì)子/碳離子治療系統(tǒng)和治療計(jì)劃系統(tǒng)在進(jìn)行臨床試驗(yàn)前應(yīng)通過驗(yàn)收，滿足臨床治療使用要求。
治療室內(nèi)所有與質(zhì)子/碳離子治療相關(guān)的醫(yī)療設(shè)備，如影像定位系統(tǒng)等，均應(yīng)通過驗(yàn)收測試，符合臨床治療使用要求。
碳離子治療系統(tǒng)應(yīng)提供生物劑量模型、RBE值確定的依據(jù)，例如動(dòng)物實(shí)驗(yàn)資料等。
三、醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)要求
醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)相關(guān)要求應(yīng)符合《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》《醫(yī)療器械注冊管理辦法》和《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范要求》。
參與醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)和相關(guān)人員的要求應(yīng)符合國衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)〔2017〕7號附件13的要求。
臨床試驗(yàn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)在制定臨床試驗(yàn)方案時(shí)，參與人應(yīng)包含放療臨床專家、醫(yī)學(xué)物理專家、統(tǒng)計(jì)學(xué)專家等。
四、醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)
（一）臨床試驗(yàn)的目的
臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)明確臨床試驗(yàn)的目的，明確安全性評價(jià)和有效性評價(jià)預(yù)期要達(dá)到的目標(biāo)。
（二）醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)備及相關(guān)治療技術(shù)要求
不同束流配送方式、不同機(jī)架旋轉(zhuǎn)/固定方式、不同治療室、不同治療角度、不同粒子種類的束流以及相關(guān)的治療技術(shù)（如適形、調(diào)強(qiáng)、運(yùn)動(dòng)管理等技術(shù)）均應(yīng)在臨床試驗(yàn)中得到使用和驗(yàn)證。
（三）臨床試驗(yàn)方法選擇
推薦采用前瞻性隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，也可根據(jù)具體情況采用單組目標(biāo)值法。
如采用單組目標(biāo)值法，應(yīng)提供目標(biāo)值確定的依據(jù)。同時(shí)要注意單組目標(biāo)值法有著很大的局限性，其主要缺陷是難以從設(shè)計(jì)上控制偏倚。另外，單組目標(biāo)值法采用的是歷史信息對照，受時(shí)間、空間等的限制，產(chǎn)生目標(biāo)值的對照人群與參加本次試驗(yàn)的受試者人群可能來自不同的總體；因此，除試驗(yàn)因素外，可能影響試驗(yàn)結(jié)果的因素眾多，如：人口學(xué)特征、療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、治療技術(shù)、疾病分期或亞型、疾病嚴(yán)重程度、伴隨用藥和觀察條件等，致使試驗(yàn)組和歷史信息對照組可比性差；還有一些潛在的、非常重要但未被認(rèn)知的、或無法測量的預(yù)后因子也可能影響試驗(yàn)結(jié)果。另一方面，由于缺乏同期平行對照，難以對不良事件與產(chǎn)品的相關(guān)性以及不良事件發(fā)生率等進(jìn)行科學(xué)的評價(jià)。正是由于上述單組目標(biāo)值法的局限性，選擇單組目標(biāo)值法時(shí)應(yīng)極為審慎。在方案設(shè)計(jì)階段應(yīng)與臨床專家和生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家進(jìn)行充分溝通，達(dá)成共識后方能進(jìn)行單組目標(biāo)值臨床試驗(yàn)。
（四）臨床試驗(yàn)的觀察終點(diǎn)和評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)
臨床試驗(yàn)應(yīng)明確觀察終點(diǎn)，質(zhì)子/碳離子治療系統(tǒng)臨床試驗(yàn)的觀察終點(diǎn)分為安全性和有效性兩類。
臨床試驗(yàn)應(yīng)同時(shí)觀察安全性和有效性，觀察時(shí)間至少為放療結(jié)束后3個(gè)月。
建議采用最新版放射腫瘤學(xué)常用評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)作為臨床試驗(yàn)的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。如常見不良事件評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）、美國腫瘤放射治療協(xié)作組織放射損傷評分標(biāo)準(zhǔn)可以作為安全性評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。實(shí)體腫瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST、PERCIST）等可以作為有效性的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。
（五）病種覆蓋范圍
臨床試驗(yàn)適應(yīng)癥范圍應(yīng)涵蓋擬裝機(jī)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)上市后計(jì)劃開展治療的相關(guān)病種（或部位）。建議關(guān)注質(zhì)子/碳離子治療有優(yōu)勢的病種。
按部位分：應(yīng)包含頭、頸、胸、腹、脊柱、盆腔的腫瘤。
病種選擇：應(yīng)盡可能均勻分配各部位、各病種的腫瘤。
（六）受試者入組標(biāo)準(zhǔn)
臨床試驗(yàn)必須有明確的入組標(biāo)準(zhǔn)，設(shè)定入組標(biāo)準(zhǔn)時(shí)應(yīng)考慮以下各方面：
1.適應(yīng)癥：應(yīng)選擇有質(zhì)子/碳離子放療適應(yīng)癥的受試者參與。
2.同期治療：不推薦同期其他治療，如有其他治療應(yīng)間隔至少1個(gè)月。
3.受試者年齡：18歲～80歲。
4.受試者狀況評價(jià)：體力狀況、臟器功能經(jīng)醫(yī)生評價(jià)后，判斷可以耐受質(zhì)子/碳離子放療者。
（七）受試者排除標(biāo)準(zhǔn)
臨床試驗(yàn)方案必須有明確的排除標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)剔除質(zhì)子/碳離子放療風(fēng)險(xiǎn)大的受試者（考慮可能影響臨床試驗(yàn)療效和安全性評價(jià)的因素）以及不能配合臨床試驗(yàn)的受試者。
在入組臨床試驗(yàn)前30天內(nèi)參加過其他藥物臨床試驗(yàn)的患者應(yīng)排除。
（八）受試者入組前的基線評價(jià)
受試者入組前應(yīng)接受基線評價(jià)，以確定是否適合質(zhì)子/碳離子放療，并作為治療中、治療后療效及不良反應(yīng)評價(jià)的基礎(chǔ)?；€評價(jià)應(yīng)當(dāng)包括對腫瘤的評價(jià)和患者器官功能的評價(jià)，前者目的在于明確腫瘤的性質(zhì)和分期以確定合適的治療方案，后者目的在于明確患者身體的基本狀況以評價(jià)是否能夠耐受質(zhì)子/碳離子放療。
（九）受試者的治療方案
治療方案的制定應(yīng)當(dāng)符合相關(guān)疾病的治療原則，符合放射治療規(guī)范，符合臨床試驗(yàn)的倫理要求。質(zhì)子/碳離子治療方案可以參考其他同類設(shè)備已獲得的經(jīng)驗(yàn)來制定科學(xué)的劑量分割方案。
臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)制定典型病種的治療方案，包括粒子類型、靶區(qū)總劑量、劑量分割方案和危及器官的劑量限值等。病例報(bào)告表中應(yīng)體現(xiàn)每一位受試者治療的粒子類型、靶區(qū)總劑量、分次劑量、照射次數(shù)、劑量分割方案、危及器官劑量限值等。
五、臨床試驗(yàn)安全性評價(jià)
應(yīng)在臨床試驗(yàn)方案中明確安全性的具體評價(jià)指標(biāo)及采用的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。
安全性評價(jià)包括急性和晚期毒性反應(yīng)及不良事件兩方面。應(yīng)記錄放療期間和放療后產(chǎn)生的任何不良事件，采用常見不良事件評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）、美國腫瘤放射治療協(xié)作組織放射損傷評分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分析、總結(jié)和報(bào)告。
臨床試驗(yàn)期間和放療結(jié)束后3個(gè)月隨訪期間內(nèi)發(fā)生的不良事件用于安全性評價(jià)分析。
六、臨床試驗(yàn)有效性評價(jià)
應(yīng)當(dāng)在臨床試驗(yàn)方案中明確有效性的具體評價(jià)指標(biāo)及采用的標(biāo)準(zhǔn)。
鑒于放療的局部性特性，建議療效評價(jià)以局部控制情況為主，根據(jù)疾病的不同，合理采用臨床研究中通用的標(biāo)準(zhǔn)，如實(shí)體腫瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST、PERCIST。
有效定義為：CR+PR+SD。
完全緩解CR、部分緩解PR、疾病穩(wěn)定SD、疾病進(jìn)展PD。
腫瘤標(biāo)志物變化、功能性成像參數(shù)變化應(yīng)作為參考因素進(jìn)行分析評價(jià)。
七、統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮
（一）總體要求
臨床試驗(yàn)方案中的統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮應(yīng)包含臨床方案的設(shè)計(jì)、設(shè)計(jì)類型、樣本量的計(jì)算參數(shù)、檢驗(yàn)方法、檢驗(yàn)水準(zhǔn)等內(nèi)容。
為了保證受試者的安全性和數(shù)據(jù)的完整性，建議采用中央登記系統(tǒng)入選受試者。
（二）樣本量的要求
為確保臨床試驗(yàn)的可靠性，應(yīng)規(guī)定接受臨床試驗(yàn)的最小入組樣本量，最小樣本量的計(jì)算應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)原則。
考慮到在臨床試驗(yàn)過程中可能出現(xiàn)受試者脫落，在最小樣本量基礎(chǔ)上，需按照可能的預(yù)期脫落率增加受試者入組樣本量。
應(yīng)規(guī)定不同解剖區(qū)域受試者的最小入組樣本量，并說明理由。由于放療導(dǎo)致的不良反應(yīng)的發(fā)生與解剖區(qū)域關(guān)系密切，在患者入組時(shí)，各部位的受試者應(yīng)盡可能均衡分布。
應(yīng)規(guī)定不同粒子種類、不同掃描方式（掃描束、散射束）、不同機(jī)架旋轉(zhuǎn)/固定角度的最小入組樣本量，并說明理由。
（三）有效性評價(jià)樣本量計(jì)算
如果選擇單組目標(biāo)值試驗(yàn)，要求雙側(cè)顯著性水平為0.05，把握度應(yīng)為80%或以上。
例如：
假設(shè)試驗(yàn)組預(yù)期有效率為95%，目標(biāo)值設(shè)為80%，雙側(cè)顯著性水平為0.05，把握度80%，根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)計(jì)算，需要入組42例受試者?？紤]10%脫落，共需要47例受試者。
若CTCAE 3級急性毒性反應(yīng)的比例超過5%、或出現(xiàn)4級、5級急性毒性反應(yīng)，臨床試驗(yàn)失敗。
八、不良事件報(bào)告及應(yīng)采取的措施
在臨床試驗(yàn)過程中發(fā)生的任何不利的醫(yī)學(xué)事件以及非預(yù)期的癥狀，包括異常的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，均被定義為不良事件。
臨床試驗(yàn)中的任何不良事件（包括3個(gè)月內(nèi)死亡率），無論是否與質(zhì)子/碳離子治療系統(tǒng)相關(guān)，均需進(jìn)行詳細(xì)記錄。記錄內(nèi)容包括受試者信息、不良事件類型、發(fā)生的時(shí)間、頻率、嚴(yán)重程度、所處的治療階段（例如：治療中第幾天或治療后第幾天）、和質(zhì)子/碳離子治療系統(tǒng)的關(guān)系等，并對不良事件的原因進(jìn)行綜合分析，說明采取的處理措施、處理結(jié)果。
不良事件和質(zhì)子/碳離子治療系統(tǒng)的關(guān)系，可分為以下五類：肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)、無關(guān)。
九、醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)受試者隨訪
所有受試者應(yīng)在開展醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行隨訪，臨床試驗(yàn)結(jié)束后仍需進(jìn)行定期隨訪。
不同疾病在臨床試驗(yàn)方案中明確隨訪的頻率及隨訪要求，以下作為參考：
（一）隨訪的時(shí)間和頻率
放射治療期間，至少每周觀察并記錄受試者情況；
放射治療結(jié)束后至6個(gè)月，至少每個(gè)月隨訪1次；
放療結(jié)束后6個(gè)月至1年，至少每3個(gè)月隨訪1次；
放療結(jié)束后的第2、3年，至少每6個(gè)月隨訪1次；
放療結(jié)束后的第4、5年，至少每1年隨訪1次。
（二）隨訪要求
受試者的隨訪應(yīng)當(dāng)包括安全性及有效性評價(jià)。
受試者的一般情況，建議使用國際通用的評分方法評價(jià)。
臨床癥狀和體征的變化，應(yīng)記錄臨床表現(xiàn)、腫瘤改善情況（影像學(xué)檢查、實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)數(shù)據(jù)）等，并進(jìn)行綜合分析。
十、臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制
臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制應(yīng)符合《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求。
應(yīng)制定規(guī)范的臨床治療標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，治療流程中病人擺位和體位配對要有標(biāo)準(zhǔn)操作流程和質(zhì)量控制，并嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)操作流程執(zhí)行。
為保證臨床試驗(yàn)的質(zhì)量，可以組織獨(dú)立于臨床試驗(yàn)、并具有相應(yīng)培訓(xùn)和經(jīng)驗(yàn)的核查員對臨床試驗(yàn)開展情況進(jìn)行核查，評估臨床試驗(yàn)是否符合試驗(yàn)方案的要求。
十一、臨床試驗(yàn)方案的調(diào)整
臨床實(shí)驗(yàn)方案一旦審查獲批，一般不可調(diào)整。確需進(jìn)行方案調(diào)整時(shí)，應(yīng)符合《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求。
十二、臨床試驗(yàn)方案的偏離
臨床試驗(yàn)方案在執(zhí)行過程中，通常不應(yīng)該出現(xiàn)與臨床試驗(yàn)方案的偏離。
放療中出現(xiàn)每次中斷1天，出現(xiàn)5次以上，或每次中斷2天，出現(xiàn)2次以上的療程中斷視為方案偏離。
出現(xiàn)臨床試驗(yàn)方案偏離時(shí)，須結(jié)合試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)及受試者中斷放療的實(shí)際情況，請相關(guān)專家就符合方案的數(shù)據(jù)集、安全數(shù)據(jù)集等進(jìn)行評估。
發(fā)生因技術(shù)原因?qū)е碌念A(yù)期治療不能完成的情況，或因受試者拒絕繼續(xù)治療，無法獲得所需要的數(shù)據(jù)等情況，所涉及的受試者的數(shù)據(jù)均應(yīng)保留。
發(fā)生嚴(yán)重不良事件導(dǎo)致的受試者治療必須停止的情況時(shí)，須重新評估臨床試驗(yàn)是否能夠按照計(jì)劃繼續(xù)執(zhí)行。
十三、臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告
參照《關(guān)于發(fā)布《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)倫理審查申請與審批表范本》等六個(gè)文件的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2016年第58號）中附件5《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)報(bào)告范本》的要求編寫臨床試驗(yàn)報(bào)告。
臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告提交之后仍需對治療后6個(gè)月、1年、2年、5年的情況進(jìn)行總結(jié)，包括受試者詳細(xì)信息、病種、粒子類型、治療劑量、副作用情況、腫瘤局控率、復(fù)發(fā)率、生存期和不良事件等，并和光子治療效果進(jìn)行對比，關(guān)注碳離子治療的情況。