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引言：昨日，藥監(jiān)總局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心發(fā)布《無源植入性骨、關(guān)節(jié)及口腔硬組織個性化增材制造醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2019年第70號）》，具體請看正文。

為了更好地推動和規(guī)范個性化增材制造醫(yī)療器械的創(chuàng)新發(fā)展，指導(dǎo)申請人進行個性化增材制造醫(yī)療器械產(chǎn)品的注冊申報，同時也為醫(yī)療器械監(jiān)督管理部門對醫(yī)療器械注冊申報資料的審評提供技術(shù)參考，特制定本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是對無源植入性骨、關(guān)節(jié)及口腔硬組織個性化增材制造醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料的一般要求。申請人應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的特性確定本指導(dǎo)原則各項要求的適用性，并依據(jù)產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是對申請人和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗證資料。應(yīng)當(dāng)在遵循相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在對現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系，以及當(dāng)前個性化增材制造醫(yī)療器械技術(shù)和管理科學(xué)認(rèn)知水平下制定。隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及技術(shù)和監(jiān)管科學(xué)的不斷發(fā)展，監(jiān)管部門將對本指導(dǎo)原則的內(nèi)容進行更新和修訂。

一、適用范圍

（一）本指導(dǎo)原則適用于可以實行注冊管理的個性化增材制造醫(yī)療器械，應(yīng)當(dāng)同時滿足以下要素：

1.適用于骨、關(guān)節(jié)、口腔硬組織無源植入性醫(yī)療器械；

2.個性化設(shè)計適用于特殊病損情況和/或適配特殊解剖結(jié)構(gòu)；

3.全部或部分通過增材制造加工工藝實現(xiàn)。

（二）屬于“定制式醫(yī)療器械”的情形，應(yīng)當(dāng)按照《定制式醫(yī)療器械監(jiān)督管理規(guī)定（試行）》要求管理。

（三）屬于下列任何一項的，由于未涵蓋所有風(fēng)險，僅可部分參考本指導(dǎo)原則的要求：

1.適用于除骨、關(guān)節(jié)、口腔硬組織外的其他醫(yī)療器械；

2.滿足“個性化設(shè)計”和/或“增材制造加工工藝”，但不滿足

“無源植入性”的醫(yī)療器械；

3.含有藥物成分、細(xì)胞、組織等生物活性物質(zhì)的生物3D打

印等特殊設(shè)計的醫(yī)療器械。

二、技術(shù)審查要點

（一）產(chǎn)品名稱

應(yīng)當(dāng)符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號）相關(guān)要求。

（二）產(chǎn)品結(jié)構(gòu)與組成

描述產(chǎn)品各組成部分材料的化學(xué)成分及比例。如適用，應(yīng)當(dāng)明確產(chǎn)品化學(xué)名稱、牌號及符合標(biāo)準(zhǔn)。

描述產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成、結(jié)構(gòu)特征并論證結(jié)構(gòu)、形態(tài)設(shè)計的合理性。提供圖示說明描述產(chǎn)品與人體接觸部位的界面結(jié)構(gòu)和連接方式。

（三）型號規(guī)格

描述產(chǎn)品各型號的關(guān)鍵尺寸參數(shù)（范圍）和允差。明確型號規(guī)格的劃分原則。

（四）產(chǎn)品工作原理/作用機理

如適用，描述產(chǎn)品工作原理/作用機理。

（五）注冊單元劃分原則和實例

申報產(chǎn)品主要組成部分的增材制造材料、工藝、關(guān)鍵性能指標(biāo)、適用范圍不同的產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)劃分為不同的注冊單元。其他情形可參考《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則》和其他技術(shù)審查指導(dǎo)原則的相關(guān)要求。

（六）產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)

包括但不僅限于表1所列出的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)（注：本指導(dǎo)原則中標(biāo)準(zhǔn)適用最新版本，下同）。

表1 相關(guān)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)

（七）產(chǎn)品適用范圍/預(yù)期用途

描述產(chǎn)品具體的使用部位、適用人群、使用情形、適應(yīng)癥和禁忌癥、預(yù)期使用環(huán)境。明確操作該產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)具備的技能/知識/培訓(xùn)。說明預(yù)期與申報產(chǎn)品配合使用的醫(yī)療器械的型號規(guī)格。

（八）產(chǎn)品風(fēng)險分析資料

根據(jù)YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》，充分識別產(chǎn)品的個性化設(shè)計、原材料采購、生產(chǎn)加工過程、產(chǎn)品包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產(chǎn)品生命周期內(nèi)各個環(huán)節(jié)的安全特征，從生物學(xué)危險（源）、環(huán)境危險（源）、有關(guān)使用的危險（源）、功能失效、能量危險（源）（若涉及）、老化及存儲不當(dāng)引起的危險（源）等方面，對產(chǎn)品進行全面的風(fēng)險分析，并詳述所采取的風(fēng)險控制措施。

提供產(chǎn)品上市前對其風(fēng)險管理活動進行全面評審所形成的風(fēng)險管理報告，此報告旨在說明并承諾風(fēng)險管理計劃已被恰當(dāng)?shù)貙嵤?，并?jīng)過驗證后判定綜合剩余風(fēng)險是可接受的，已有恰當(dāng)?shù)姆椒ǐ@得產(chǎn)品設(shè)計、制造、出廠后流通和臨床應(yīng)用的相關(guān)信息。

風(fēng)險管理報告應(yīng)當(dāng)包括風(fēng)險分析、風(fēng)險評價、風(fēng)險控制等產(chǎn)品風(fēng)險管理的相關(guān)資料，至少應(yīng)當(dāng)包括產(chǎn)品安全特征清單、產(chǎn)品可預(yù)見的危害及危害分析清單（說明危害、可預(yù)見事件序列即危害成因分析）、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關(guān)系、風(fēng)險評價、風(fēng)險控制措施以及剩余風(fēng)險評價匯總表。

（九）產(chǎn)品的研究要求

至少應(yīng)當(dāng)包含如下內(nèi)容：

1.材料表征

結(jié)合材料屬性和工藝流程，分別表征打印前、打印后和終產(chǎn)品材料的化學(xué)成分和組成、微觀結(jié)構(gòu)、力學(xué)性能等，明確各項性能指標(biāo)的符合標(biāo)準(zhǔn)。

2.產(chǎn)品結(jié)構(gòu)和機械性能

表征產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)。例如采用體視學(xué)方法、Micro-CT等表征3D打印多孔結(jié)構(gòu)，明確關(guān)鍵特征參數(shù)，如孔單元形態(tài)、孔徑大小及其分布、絲徑、孔隙率、平均孔隙截距、孔隙漸變梯度、內(nèi)部連通性、多孔結(jié)構(gòu)的厚度等。

根據(jù)醫(yī)療器械的材料屬性和預(yù)期用途，應(yīng)當(dāng)進行產(chǎn)品動靜態(tài)力學(xué)性能測試，如剛度、屈服強度、極限強度、蠕變/粘彈性、疲勞和磨損等。個性化增材制造產(chǎn)品可以采用與傳統(tǒng)制造工藝產(chǎn)品相同的測試方法，可根據(jù)產(chǎn)品適用的相關(guān)指導(dǎo)原則、標(biāo)準(zhǔn)要求確定需要的功能試驗項目、試驗方法。

應(yīng)當(dāng)使用等效模型進行機械試驗。等效模型應(yīng)當(dāng)與申報產(chǎn)品經(jīng)過所有相同的打印、打印后處理、清洗、滅菌等工藝步驟，且滿足臨床預(yù)期的結(jié)構(gòu)和尺寸要求。提供等效模型確定的合理性論證，如使用3D計算機模擬（如有限元分析）等方法。

3.生物相容性

申報產(chǎn)品的生物相容性評價應(yīng)當(dāng)按照GB/T 16886.1—2011《醫(yī)療器械生物學(xué)評價第1部分：風(fēng)險管理過程中的評價與試驗》中的系統(tǒng)方法框圖及《國家食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生物學(xué)評價和審查指南的通知》（國食藥監(jiān)械〔2007〕345號）中的審查要點進行風(fēng)險評價，在缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)時，應(yīng)當(dāng)進行必要的生物相容性試驗。

4.清洗和滅菌

清洗工藝驗證和滅菌工藝驗證應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品特點選擇最差情況，如清洗工藝驗證中考慮材料殘留，滅菌工藝驗證中考慮表面積、孔隙率、孔徑等影響微生物負(fù)載的因素。論證清洗驗證方法的有效性，必要時應(yīng)當(dāng)采用破壞性試驗對其清洗方法進行驗證。考慮到增材制造工藝的復(fù)雜性，其多孔結(jié)構(gòu)的清洗工藝驗證應(yīng)當(dāng)由注冊申請人完成。

對于經(jīng)輻照滅菌的產(chǎn)品，需明確輻照劑量及相關(guān)的驗證報告，具體的劑量確定依據(jù)可參照GB 18280系列標(biāo)準(zhǔn)。對于經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品，需提供滅菌結(jié)果確認(rèn)和過程控制報告，具體可參照GB 18279系列標(biāo)準(zhǔn)。對于經(jīng)濕熱滅菌的產(chǎn)品，需提供滅菌工藝參數(shù)及驗證報告，具體可參考GB 18278系列標(biāo)準(zhǔn)。

對于非滅菌包裝的終產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)明確推薦采用的滅菌方法并提供確定依據(jù)，建議參考WS310.2-2016《醫(yī)院消毒供應(yīng)中心第2部分：清洗消毒及滅菌技術(shù)操作規(guī)范》。采用其他滅菌方法的應(yīng)當(dāng)提供方法合理性論證和工藝確認(rèn)及過程控制報告。

5.產(chǎn)品有效期和包裝

申報產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)參照現(xiàn)行有效的《無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊申報資料指導(dǎo)原則（2017年修訂版）》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第75號）提供產(chǎn)品貨架有效期的驗證資料。貨架有效期驗證資料中需要明確滅菌產(chǎn)品的包裝材料、包裝工藝及方法、加速老化試驗或/和實時老化試驗報告。加速老化試驗中應(yīng)明確試驗溫度、濕度、加速老化時間的確定依據(jù)。老化試驗后需要對包裝完整性和包裝強度的評價試驗，如染色液穿透試驗、氣泡試驗、材料密封強度試驗、模擬運輸?shù)?。若申請人提供其他醫(yī)療器械產(chǎn)品的貨架有效期驗證資料，則應(yīng)當(dāng)提供其與本次申報產(chǎn)品在原材料、滅菌方法、滅菌劑量、包裝材料、包裝工藝、包裝方式及其它影響阻菌性能的因素方面具有等同性的證明資料。不同包裝、不同滅菌方式的產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)分別提供驗證資料。

對于非滅菌產(chǎn)品，貨架有效期的確定應(yīng)當(dāng)建立在科學(xué)試驗的基礎(chǔ)上，如穩(wěn)定性試驗，其目的是考察產(chǎn)品在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，為產(chǎn)品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時通過試驗建立產(chǎn)品的有效期。因此，申請人在申報產(chǎn)品注冊時應(yīng)當(dāng)提供產(chǎn)品有效期的驗證報告及內(nèi)包裝材料信息。

個性化醫(yī)療器械的有效期還應(yīng)當(dāng)滿足臨床交付時限的要求。

6.動物實驗

6.1實驗設(shè)計原則

如無法論證申報產(chǎn)品的關(guān)鍵性能指標(biāo)（如理化性能、多孔結(jié)構(gòu)特征等）、適用范圍與境內(nèi)已上市產(chǎn)品具有一致性，可以使用適當(dāng)?shù)膭游锬Ｐ蛯Ξa(chǎn)品性能進行臨床前評價。以觀察多孔結(jié)構(gòu)產(chǎn)品骨整合效果為例，臨床前動物實驗的設(shè)計應(yīng)當(dāng)考慮如下幾個方面：

6.1.1動物模型的選擇：選擇的動物模型應(yīng)當(dāng)能代表該產(chǎn)品的適用范圍/適應(yīng)癥、推薦使用的解剖部位、與內(nèi)固定和/或外固定器械配合使用、產(chǎn)品特有的使用方法。動物模型的設(shè)計需考慮動物骨骼自身修復(fù)能力對實驗結(jié)果的影響。動物模型應(yīng)當(dāng)選擇骨骼成熟的動物。動物模型使用遵循預(yù)期用途的近似原則。

6.1.2實驗分組：實驗設(shè)計應(yīng)當(dāng)進行合理分組，注意設(shè)置全面的對照組，以確保結(jié)果的科學(xué)性?？砂▽嶒灲M、同類產(chǎn)品對照組、假手術(shù)組。

6.1.3對照樣品的選擇：可選用境內(nèi)已上市同類產(chǎn)品作為同類產(chǎn)品對照組的樣品，建議對照樣品的形狀、尺寸、適用范圍與實驗樣品近似。

6.1.4觀察期的選擇：應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期用途（如骨整合情況）設(shè)置觀察時間點，通常需設(shè)置多個觀察時間點。

6.1.5觀察指標(biāo)的選擇：根據(jù)實驗?zāi)康暮彤a(chǎn)品設(shè)計特征，在各觀察時間點選擇合理的影像學(xué)、組織學(xué)、組織形態(tài)學(xué)指標(biāo)以及新生骨生物力學(xué)性能指標(biāo)等對樣品植入后部位的骨整合情況進行評價。

6.2實驗報告應(yīng)當(dāng)包含的項目和內(nèi)容

6.2.1實驗?zāi)康?/span>

申請人根據(jù)產(chǎn)品的設(shè)計特征和預(yù)期適用范圍，確定實驗?zāi)康?。對于多孔結(jié)構(gòu)產(chǎn)品，證明增材制造多孔結(jié)構(gòu)可與周圍骨形成骨整合。

6.2.2植入樣品

提供實驗樣品和對照樣品在理化表征、加工過程、滅菌方法等方面的比較信息，論述對照樣品的選擇理由。

6.2.3實驗動物

提供動物的種屬、品系、來源、年齡、性別、體重、飼養(yǎng)環(huán)境和條件、動物飲食、動物健康狀況（包括意外死亡）等信息。綜合考慮觀察時間點、各時間點觀察指標(biāo)、各觀察指標(biāo)所需樣本量，計算所需的實驗動物數(shù)量。

6.2.4動物模型

提供建模方法和過程，動物模型需涵蓋疾病模型、解剖部位、植入尺寸、產(chǎn)品使用方法等信息。論述動物模型的選擇理由。

6.2.5觀察時間點

以列表的形式描述各觀察時間點的觀察指標(biāo)。

6.2.6取樣與樣品制備

描述取樣方法，記錄每一觀察時間點的取樣動物數(shù)量、取出植入物數(shù)量。說明采用的組織學(xué)切片制備技術(shù)，圖像分析軟件的名稱和版本號。

6.2.7實驗結(jié)果

包括肉眼和顯微鏡觀察。包括影像學(xué)、組織學(xué)、組織形態(tài)學(xué)指標(biāo)以及新生骨生物力學(xué)性能指標(biāo)等對樣品植入后部位的骨整合情況。

6.2.8結(jié)果評價

報告應(yīng)當(dāng)包括對實驗樣品和對照樣品植入后新骨形成、局部組織反應(yīng)的綜合評價及比較。

（十）產(chǎn)品技術(shù)要求

產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)當(dāng)按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）進行編寫。同時結(jié)合產(chǎn)品具體適用的指導(dǎo)原則或者相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)以及產(chǎn)品特點，明確保證產(chǎn)品安全、有效、質(zhì)量可控的各項性能指標(biāo)和檢驗方法。如對于髖關(guān)節(jié)假體，應(yīng)當(dāng)同時參考《髖關(guān)節(jié)假體系統(tǒng)注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第23號）和YY 0118的相關(guān)要求編寫產(chǎn)品技術(shù)要求。

產(chǎn)品技術(shù)要求中指標(biāo)應(yīng)當(dāng)針對終產(chǎn)品制定，且性能指標(biāo)不應(yīng)當(dāng)?shù)陀诋a(chǎn)品適用的強制性國家標(biāo)準(zhǔn)和/或強制性行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，檢驗方法應(yīng)當(dāng)優(yōu)先考慮采用公認(rèn)的或已頒布的標(biāo)準(zhǔn)檢驗方法，包括推薦性標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)當(dāng)注明相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的編號和年代號。

（十一）同一注冊單元內(nèi)注冊檢驗典型性產(chǎn)品確定原則

同一注冊單元內(nèi)所檢測的產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)是能夠代表本注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品。原則上應(yīng)當(dāng)選擇等效模型產(chǎn)品進行注冊檢驗。

（十二）產(chǎn)品生產(chǎn)制造相關(guān)要求

1.個性化增材制造醫(yī)療器械醫(yī)工交互條件

個性化增材制造醫(yī)療器械的生產(chǎn)和驗證過程，特別應(yīng)當(dāng)對設(shè)計軟件、打印設(shè)備、打印工藝、后處理工藝，以及原材料和產(chǎn)品的測試，以及清洗、包裝和滅菌等方面進行控制。

1.1個性化增材制造軟件、設(shè)備和材料

1.1.1軟件

論證患者影像數(shù)據(jù)采集、處理、傳輸、三維建模、性能預(yù)測（如力學(xué)分析）相關(guān)軟件的兼容性、容錯及可重復(fù)性、數(shù)據(jù)正確性和完整性，確保實現(xiàn)預(yù)期性能。應(yīng)當(dāng)明確所使用軟件名稱和版本號。需經(jīng)過醫(yī)工交互平臺或介質(zhì)進行數(shù)據(jù)傳遞時，應(yīng)當(dāng)對平臺、介質(zhì)經(jīng)過必要的驗證。

與個性化增材制造醫(yī)療器械產(chǎn)品的設(shè)計、生產(chǎn)相關(guān)的關(guān)鍵軟件，申請人應(yīng)當(dāng)定期對其有效性進行確認(rèn)。當(dāng)軟件需要更新及升級時，也必須進行再次確認(rèn)。

1.1.2設(shè)備

建立完善的設(shè)備安全確認(rèn)、操作確認(rèn)、性能確認(rèn)等制度，確保符合要求的設(shè)備在合格的環(huán)境中被正確的使用。定期對設(shè)備的控制程序進行驗證，闡述控制程序的驗證方法，避免控制程序的錯誤而引起的不良后果。若設(shè)備的控制程序更新或升級，應(yīng)當(dāng)及時確認(rèn)。

1.1.3材料

明確原材料和加工助劑、添加劑、交聯(lián)劑的初始狀態(tài)，包括材料或化學(xué)信息（通用名稱、化學(xué)名稱、商品名稱、材料供應(yīng)商等），以及材料參數(shù)和包含測試方法的材料分析證書，建立對其原材料化學(xué)成分的檢驗方法。原材料的化學(xué)成分與成品性能直接相關(guān)，如影響加工工藝的粉末形貌，粉末顆粒的粒徑及其分布以及流動性、松裝密度、氧含量等指標(biāo)，應(yīng)當(dāng)符合適用的國際、國家和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。

增材制造過程中，初始材料可能發(fā)生重大的物理和/或化學(xué)改變。因此，應(yīng)當(dāng)檢測打印前后材料物理和化學(xué)參數(shù)的變化，評估對于終產(chǎn)品的影響。對于部分可回收、再利用的打印原材料，應(yīng)當(dāng)明確打印環(huán)境（熱、氧氣、濕度、紫外線等）對材料的化學(xué)成分和物理性能（粉末流動性、粒徑等）的影響，論證工藝穩(wěn)定性和臨床可接受性，確定重復(fù)使用的次數(shù)以及新粉和舊粉（非回收料）的混合比例。建立材料回收、再利用標(biāo)準(zhǔn)操作流程。

1.2打印工藝驗證

根據(jù)產(chǎn)品的性能要求和預(yù)期用途，明確3D打印艙室環(huán)境以及材料成型關(guān)鍵參數(shù)，并論證合理性。同時，應(yīng)當(dāng)驗證設(shè)備的穩(wěn)定性。應(yīng)當(dāng)針對選用的增材制造工藝及工藝參數(shù)進行驗證，證明滿足預(yù)期性能。如工藝參數(shù)發(fā)生變化，應(yīng)當(dāng)論證其性能不低于原有要求。

研究下列參數(shù)對產(chǎn)品或組件的影像，包括器械或組件在打印空間中的放置位置、打印方向、打印層厚、器械間距、打印支撐物的位置、類型和數(shù)量等。

1.3后處理方法以及驗證

后處理可能包括機加工、熱等靜壓、熱處理、支撐物或殘留粉末去除、表面處理等。應(yīng)當(dāng)評估后處理工藝對材料和終產(chǎn)品的安全、有效性的影響。

1.4產(chǎn)品的測試

個性化增材制造醫(yī)療器械半成品和成品應(yīng)當(dāng)考慮下列測試：

1.4.1產(chǎn)品材料的化學(xué)成分和力學(xué)性能應(yīng)當(dāng)符合申報材料的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，例如內(nèi)部質(zhì)量、顯微組織、力學(xué)強度、規(guī)定非比例延伸率等。

1.4.2產(chǎn)品表面質(zhì)量、尺寸及精度。評價產(chǎn)品與提供的3D打印的骨骼模型的匹配性及適用性。

1.4.3產(chǎn)品內(nèi)部結(jié)構(gòu)，例如仿生多孔結(jié)構(gòu)的孔徑、絲徑、孔隙率等。

1.4.4產(chǎn)品的功能性評價，例如產(chǎn)品的靜態(tài)軸向壓縮剛度、靜態(tài)軸向壓縮最大載荷、靜態(tài)軸向剪切最大載荷、動態(tài)軸向壓縮強度、動態(tài)軸向剪切強度、靜態(tài)扭轉(zhuǎn)最大扭矩、動態(tài)扭轉(zhuǎn)性能評價、靜態(tài)軸向壓縮沉陷剛度、動態(tài)疲勞等，這些分析應(yīng)當(dāng)與產(chǎn)品預(yù)期使用部位和預(yù)期用途相適宜。

最差情況的選擇應(yīng)當(dāng)結(jié)合產(chǎn)品材料屬性測試和有限元模擬等生物力學(xué)分析。如必要時，可通過對抗壓能力、抗拉能力、抗扭轉(zhuǎn)能力、抗側(cè)彎能力的測試，獲得有限元分析所需的材料屬性參數(shù)。

1.4.5產(chǎn)品的生物相容性測試。

1.4.6產(chǎn)品的清洗及無菌檢測。

2.增材制造醫(yī)療器械醫(yī)工交互能力確認(rèn)

2.1個性化設(shè)計

本部分內(nèi)容是在《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第64號）設(shè)計與開發(fā)章節(jié)的基礎(chǔ)上，結(jié)合個性化增材制造醫(yī)療器械的特殊性制定，預(yù)期滿足用于注冊申報的個性化增材制造醫(yī)療器械設(shè)計開發(fā)的基本要求。

應(yīng)當(dāng)由臨床醫(yī)生、影像科醫(yī)生、工程師等多學(xué)科背景人員共同組建醫(yī)工交互團隊。參與醫(yī)工交互設(shè)計的人員，應(yīng)當(dāng)經(jīng)過與其崗位要求相適應(yīng)的培訓(xùn)，具有相應(yīng)理論知識和實際操作能力，并制定人員上崗前醫(yī)工交互能力確認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)操作流程，明確相關(guān)人員在設(shè)計開發(fā)中的職責(zé)與權(quán)限。設(shè)計與開發(fā)環(huán)節(jié)的相關(guān)過程應(yīng)當(dāng)文件化。

2.1.1設(shè)計開發(fā)的輸入

醫(yī)工交互設(shè)計人員共同完成產(chǎn)品設(shè)計，簽字確認(rèn)個性化增材制造產(chǎn)品設(shè)計所需的設(shè)計要求清單，包括患者影像數(shù)據(jù)、手術(shù)方案、個性化增材制造產(chǎn)品要求（材料、結(jié)構(gòu)、尺寸、包裝及交付方式等）、配套使用的器械要求等滿足產(chǎn)品預(yù)期用途的相關(guān)參數(shù)和要求。

患者影像數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)包括滿足臨床需求的關(guān)鍵參數(shù)，記錄所使用軟件名稱和版本號，采取明確措施減少CT和MRI檢查中含金屬假體的偽影，并明確可追溯性。采集患者影像數(shù)據(jù)時，要確保信息安全、完整，并采取可靠措施保護患者隱私。上述內(nèi)容由影像科醫(yī)生簽字確認(rèn)。

2.1.2設(shè)計開發(fā)驗證和確認(rèn)

針對個性化增材制造醫(yī)療器械的數(shù)字化模型和制造加工品進行設(shè)計開發(fā)的驗證和確認(rèn)?？梢圆捎靡环N或多種方法驗證產(chǎn)品對解剖匹配性、生物力學(xué)性能等設(shè)計開發(fā)輸入和預(yù)期用途的滿足性。方法可以包括計算機模擬分析、實驗室檢測、臨床評估等。

當(dāng)患者的數(shù)據(jù)在原驗證模型參數(shù)范圍之內(nèi)，可以采取有限元分析等評價方法評估其風(fēng)險。如果患者的解剖和病變范圍超過原設(shè)計要求，應(yīng)當(dāng)重新進行評估和驗證。對于超出已批準(zhǔn)注冊范圍的特征結(jié)構(gòu)及參數(shù)應(yīng)當(dāng)另行注冊申報。

設(shè)計驗證和確認(rèn)內(nèi)容應(yīng)當(dāng)形成《個性化增材制造產(chǎn)品設(shè)計方案》，至少包含設(shè)計流程圖、材料要求、結(jié)構(gòu)特征、包裝方式、交付方式和時間、產(chǎn)品技術(shù)要求等內(nèi)容及記錄。醫(yī)工交互團隊共同確認(rèn)并簽字。

2.1.3設(shè)計開發(fā)的更改

在個性化增材制造產(chǎn)品的設(shè)計或生產(chǎn)過程中，應(yīng)當(dāng)充分考慮患者病情變化等因素導(dǎo)致設(shè)計不滿足輸入的情況。如果進行設(shè)計更改，應(yīng)當(dāng)提供充分的理由，再次由醫(yī)工交互團隊簽字確認(rèn)。

2.2產(chǎn)品的交付

當(dāng)個性化醫(yī)療器械產(chǎn)品制造完成后，在交付給臨床醫(yī)生時應(yīng)當(dāng)簽字確認(rèn)并存檔。存檔內(nèi)容包括個性化醫(yī)療器械的數(shù)字化模型、產(chǎn)品編號、患者標(biāo)識等。

2.3產(chǎn)品的使用

從事個性化增材制造醫(yī)療器械產(chǎn)品的申請人與醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)當(dāng)制定相應(yīng)的制度，并共同遵守：

2.3.1使用個性化醫(yī)療器械開展手術(shù)的醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)當(dāng)具有相應(yīng)資質(zhì)，必須在衛(wèi)生主管部門認(rèn)定的具有專業(yè)技術(shù)資格的醫(yī)療機構(gòu)使用。臨床醫(yī)生至少應(yīng)當(dāng)具有從業(yè)經(jīng)驗，并經(jīng)過必要的培訓(xùn)。

2.3.2個性化醫(yī)療器械僅用于需要使用個性化醫(yī)療器械的患者，患者或者其監(jiān)護人應(yīng)當(dāng)簽署知情同意書。申請人及醫(yī)療機構(gòu)有權(quán)獲得患者相應(yīng)的數(shù)據(jù)信息，同時須保證相關(guān)信息安全。

2.3.3個性化醫(yī)療器械是基于患者的影像數(shù)據(jù)進行研制，臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)保證患者全部原始數(shù)據(jù)的真實性、準(zhǔn)確性和可用性。

2.3.4臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)參與整體方案的設(shè)計，并對最終產(chǎn)品、配套手術(shù)工具及相關(guān)手術(shù)方案進行確認(rèn)。

2.3.5未使用的個性化醫(yī)療器械由申請人負(fù)責(zé)收回，不得再用于臨床。

2.3.6申請人和醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)當(dāng)按照《醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測和再評價管理辦法》有關(guān)規(guī)定開展個性化醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測工作。

在產(chǎn)品全生命周期中，申請人還應(yīng)當(dāng)完成以下內(nèi)容：

2.3.7申請人應(yīng)當(dāng)建立數(shù)據(jù)庫，用于保存病患的數(shù)據(jù)信息，并由專人負(fù)責(zé)維護保管。除非得到患者及醫(yī)療機構(gòu)的許可，申請人不得將數(shù)據(jù)提供給其他機構(gòu)或個人。

2.3.8申請人應(yīng)當(dāng)建立控制程序，定期收集、評估個性化醫(yī)療器械臨床使用效果，用于改進產(chǎn)品性能和降低產(chǎn)品風(fēng)險。應(yīng)當(dāng)建立個性化醫(yī)療器械的使用報告制度、信息追溯制度、再評價制度和終止產(chǎn)品應(yīng)用制度。

2.3.9評價嚴(yán)重不良事件可以采用按照個性化醫(yī)療器械生產(chǎn)工藝文件，在同等生產(chǎn)加工條件下生產(chǎn)的個性化醫(yī)療器械樣品。申請人應(yīng)當(dāng)保存每個個性化醫(yī)療器械的設(shè)計生產(chǎn)資料，確保每個個性化增材制造產(chǎn)品的重現(xiàn)性。

（十三）產(chǎn)品的臨床評價要求

個性化增材制造醫(yī)療器械臨床評價的目標(biāo)是為了獲得安全性和有效性數(shù)據(jù)，評價個性化增材制造醫(yī)療器械在治療特殊病例和特殊解剖部位疾患的作用。如通過臨床試驗評價產(chǎn)品安全性和有效性，臨床試驗應(yīng)當(dāng)符合《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會令第25號）的相應(yīng)要求，臨床試驗機構(gòu)應(yīng)當(dāng)按要求在國家藥品監(jiān)督管理局備案。

1.無可替代產(chǎn)品情形

病源有限或標(biāo)準(zhǔn)化產(chǎn)品不適宜作為對照的，可以開展不少于10例的觀察研究，每個臨床機構(gòu)應(yīng)當(dāng)開展不少于5例研究?？梢院蜕暾埲艘酝臍v史數(shù)據(jù)進行綜合分析，符合本指導(dǎo)原則要求的可以納入統(tǒng)計。屬于臨床急需或罕見病情況的可以依據(jù)相關(guān)規(guī)定進行試驗。

應(yīng)當(dāng)注意對個性化增材制造產(chǎn)品特定安全性和有效性指標(biāo)進行觀察。例如個性化醫(yī)療器械使用過程中發(fā)生的不良事件、使用過程中臨床醫(yī)生操作性能、植入假體的初始穩(wěn)定性、患者的功能恢復(fù)及生存質(zhì)量的早期改善等。

根據(jù)疾病類型和臨床獲益確定研究終點，研究終點為至少3個月，但該臨床病例應(yīng)當(dāng)給予持續(xù)跟蹤，直至臨床轉(zhuǎn)歸的穩(wěn)定狀態(tài)。

2.需要進行同類對照產(chǎn)品情形

如可設(shè)立陽性對照，則應(yīng)當(dāng)參照隨機、平行、對照的前瞻性臨床試驗原則，進行非劣效性臨床試驗。

2.1入選、排除標(biāo)準(zhǔn)

對于需要進行臨床試驗的個性化增材制造醫(yī)療器械，其受試者應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格遵從患者獲益的前提，從需要進行個性化醫(yī)療器械治療的患者人群中選出。申請人及臨床試驗機構(gòu)應(yīng)當(dāng)根據(jù)申報產(chǎn)品的設(shè)計特征及其適用范圍制定其臨床試驗的入選/排除/退出標(biāo)準(zhǔn)，不符合所有入選標(biāo)準(zhǔn)或者符合任何一項排除標(biāo)準(zhǔn)的研究對象應(yīng)被排除。

2.2受試者退出標(biāo)準(zhǔn)及退出受試者的處理

2.2.1退出標(biāo)準(zhǔn)

①受試者撤回知情同意書；

②嚴(yán)重違反驗證方案；

③研究者認(rèn)為不再適合繼續(xù)進行臨床驗證者；

④在臨床驗證期間妊娠的婦女；

⑤受試者死亡；

⑥受試者失訪；

⑦申辦者要求終止驗證。

2.2.2退出受試者的處理

①最后一次生命體征記錄、術(shù)后情況和局部體征檢查資料、影像學(xué)檢查資料，記錄合并用藥和不良事件等；

②將終止驗證的時間和原因詳細(xì)記錄在病例報告表上；

③對因不良事件而終止驗證的病人必須隨訪至不良事件得到解決或穩(wěn)定。

④《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》規(guī)定的其他相關(guān)要求。

2.3個性化醫(yī)療器械植入手術(shù)操作執(zhí)行要求

為降低手術(shù)植入環(huán)節(jié)的風(fēng)險，應(yīng)當(dāng)針對不同部位的個性化醫(yī)療器械應(yīng)用，建立手術(shù)操作的文本及圖示規(guī)范指導(dǎo)實施。根據(jù)需要選擇計算機導(dǎo)航和輔助導(dǎo)板進行精確手術(shù)，以確保個性化醫(yī)療器械的精準(zhǔn)安裝。

2.4臨床試驗持續(xù)時間與窗口期

臨床試驗的持續(xù)時間取決于安全性和有效性數(shù)據(jù)的獲取，針對個性化3D打印器械的孔隙結(jié)構(gòu)利于骨長入形成遠(yuǎn)期穩(wěn)定的特點，臨床試驗可重點考量器械的初始穩(wěn)定性，臨床試驗持續(xù)時間至少3個月。隨訪內(nèi)容包括患者主訴、體格檢查、影像評價、功能評估等。

2.5臨床試驗評價指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

對于需進行臨床試驗的個性化醫(yī)療器械，根據(jù)植入部位不同，參考現(xiàn)有常規(guī)產(chǎn)品或根據(jù)病變部位特點設(shè)立主要評價指標(biāo)和次要評價指標(biāo)，并明確評估方法。主要評價指標(biāo)是與試驗?zāi)康挠斜举|(zhì)聯(lián)系的、能確切反映器械療效或安全性的指標(biāo)。次要評價指標(biāo)是與試驗?zāi)康南嚓P(guān)的輔助性指標(biāo)。

2.6對照產(chǎn)品的選擇

對開展臨床試驗的個性化醫(yī)療器械，對照產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)盡可能選擇目前臨床正廣泛使用的、對相應(yīng)適應(yīng)癥的療效已被證實并得到公認(rèn)的等效產(chǎn)品。對照產(chǎn)品的材料、設(shè)計、適應(yīng)癥與試驗產(chǎn)品具有可比性，應(yīng)當(dāng)提供對照產(chǎn)品的選擇依據(jù)。

2.7統(tǒng)計分析方法

應(yīng)當(dāng)明示具體的統(tǒng)計分析方法以及統(tǒng)計分析軟件及版本。數(shù)據(jù)分析時應(yīng)當(dāng)考慮數(shù)據(jù)的完整性，所有簽署知情同意并使用了受試產(chǎn)品的受試者必須納入分析。數(shù)據(jù)的剔除或偏移數(shù)據(jù)的處理必須有科學(xué)依據(jù)和詳細(xì)說明。

臨床試驗的數(shù)據(jù)分析應(yīng)當(dāng)基于不同的分析集，通常包括全分析集（Full Analysis Set，F(xiàn)AS）、符合方案集（Per Protocol Set，PPS）和安全集（Safety Set，SS），研究方案中應(yīng)當(dāng)明確各分析集的定義。全分析集中脫落病例，其主要研究終點的缺失值的填補方法等應(yīng)當(dāng)在方案中事先予以說明，并進行不同分析策略的靈敏度分析，以評價缺失數(shù)據(jù)對研究結(jié)果穩(wěn)定性的影響。

主要研究終點指標(biāo)的分析應(yīng)當(dāng)同時在全分析集和符合方案集上進行，安全性指標(biāo)的分析應(yīng)當(dāng)基于安全集。

臨床試驗數(shù)據(jù)的分析應(yīng)當(dāng)采用國內(nèi)外公認(rèn)的經(jīng)典統(tǒng)計分析方法。臨床試驗方案應(yīng)當(dāng)明確統(tǒng)計檢驗的類型、檢驗假設(shè)、判定療效有臨床意義的界值（非劣效界值）等，界值的確定應(yīng)當(dāng)有依據(jù)。

對于主要研究終點，統(tǒng)計結(jié)果需采用點估計及相應(yīng)的95%可信區(qū)間進行評價。不能僅將p值作為對主要研究終點進行評價的依據(jù)。

對驗證期間發(fā)生的所有有害事件的種類、嚴(yán)重程度、發(fā)生頻率及與驗證產(chǎn)品的關(guān)系將列表描述。

申請人應(yīng)當(dāng)提供基于所有臨床試驗數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析報告，以便臨床試驗組長單位根據(jù)此報告撰寫臨床試驗總結(jié)報告。

3.個性化醫(yī)療器械根據(jù)其內(nèi)在規(guī)律，可以采用臨床評價、動物實驗和功能試驗等方法，進行綜合風(fēng)險評估。臨床評價可以依據(jù)風(fēng)險要素進行設(shè)定，評估對風(fēng)險要素的控制程度。

（十四）產(chǎn)品的不良事件歷史記錄

應(yīng)當(dāng)按要求收集、記錄、提交產(chǎn)品相關(guān)的不良事件歷史記錄。

（十五）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽要求

產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識應(yīng)當(dāng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》要求，還應(yīng)當(dāng)符合相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求，例如YY/T 0466.1—2016《醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號第1部分：通用要求》。

除已批準(zhǔn)信息外，說明書和標(biāo)簽中應(yīng)當(dāng)明確產(chǎn)品為個性化醫(yī)療器械，補充患者特征標(biāo)識、臨床醫(yī)生書面確認(rèn)產(chǎn)品設(shè)計方案的信息或文件編號及其他需要補充的信息。

三、審查關(guān)注點

應(yīng)用本指導(dǎo)原則進行技術(shù)審評時，除審查用于骨、關(guān)節(jié)和口腔硬組織的無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品的安全性和有效性外，還重點關(guān)注實現(xiàn)個性化產(chǎn)品設(shè)計、完成增材制造加工的能力和質(zhì)量。

四、編寫單位

本指導(dǎo)原則由國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心編寫并負(fù)責(zé)解釋。