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血液透析濃縮物臨床評價注冊審查指導(dǎo)原則(2023年第30號)
發(fā)布日期:2023-08-05 00:00瀏覽次數(shù):851次
2023年8?月4日,為進(jìn)一步規(guī)范血液透析濃縮物醫(yī)療器械的管理,國家藥監(jiān)局器審中心組織制定、并發(fā)布了《血液透析濃縮物臨床評價注冊審查指導(dǎo)原則》,建議醫(yī)療器械注冊人收藏、學(xué)習(xí)!

2023年8月4日,為進(jìn)一步規(guī)范血液透析濃縮物醫(yī)療器械的管理,國家藥監(jiān)局器審中心組織制定、并發(fā)布了《血液透析濃縮物臨床評價注冊審查指導(dǎo)原則》,建議醫(yī)療器械注冊人收藏、學(xué)習(xí)!

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血液透析濃縮物臨床評價注冊審查指導(dǎo)原則

 

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)醫(yī)療器械注冊申請人對血液透析濃縮物開展臨床評價,同時也為技術(shù)審評部門審評血液透析濃縮物臨床評價資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對血液透析濃縮物臨床評價的一般要求,申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用,需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù),并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對醫(yī)療器械注冊申報資料的內(nèi)容進(jìn)行充實和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導(dǎo)性文件,但不包括審評審批所涉及的行政事項,亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行,應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法,也可以采用,但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗證資料。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的,隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善,以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展,本指導(dǎo)原則的相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時的調(diào)整。

一、 適用范圍與基本信息

本指導(dǎo)原則適用于對急慢性腎功能衰竭患者進(jìn)行血液透析或血液透析濾過治療時使用的血液透析濃縮物。

血液透析濃縮物通常由A劑和B劑組成,臨床使用時按照說明書規(guī)定的A劑、B劑與透析用水的配合比例使用。按現(xiàn)行《醫(yī)療器械分類目錄》,血液透析濃縮物分類編碼為10-04-01,管理類別為III類。

A劑通常為酸性血液透析濃縮物,一般由氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂、冰醋酸(或枸櫞酸)等組成。B劑為碳酸氫鹽血液透析濃縮物,一般由碳酸氫鈉或碳酸氫鈉加氯化鈉組成。血液透析濃縮物常見供給狀態(tài)是液體或粉劑。粉劑包括普通粉劑和在線使用聯(lián)機(jī)B干粉兩種,前者需要溶解形成濃縮液后使用,后者在配套使用的透析機(jī)上直接溶解并與A劑及透析用水混合生成透析液使用。在線使用聯(lián)機(jī)B干粉產(chǎn)品通常僅包含碳酸氫鈉一種成分。

還可根據(jù)血液透析濃縮物配制成的透析液成分或離子濃度不同分為不同類型,例如根據(jù)鈣離子濃度的不同分為高鈣(1.75mmol/L)、普通鈣(1.5 mmol/L)、低鈣(1.25 mmol/L)等不同類型;根據(jù)是否含葡萄糖分為含糖、不含糖血液透析濃縮物;根據(jù)酸性濃縮物中酸根離子不同,可分為醋酸鹽透析濃縮物、枸櫞酸鹽透析濃縮物等。

二、同品種臨床評價的基本要求

(一)同品種醫(yī)療器械的選擇

注冊申請人需選擇與申報產(chǎn)品適用范圍相同,產(chǎn)品配方(如酸根離子)、終離子濃度(如高鈣、普通鈣、低鈣)、供給狀態(tài)和產(chǎn)品性能最為相似的產(chǎn)品作為同品種醫(yī)療器械。

(二)適用范圍的對比

申報產(chǎn)品與同品種器械適用范圍需相同,通常為用于急慢性腎功能衰竭患者的血液透析或血液透析濾過治療。

若申報產(chǎn)品為在線使用聯(lián)機(jī)B干粉,注冊申請人需明確配用透析機(jī)機(jī)型等信息。

(三)技術(shù)特征的對比

針對申報產(chǎn)品,注冊申請人需將產(chǎn)品基本信息、產(chǎn)品性能等方面的信息與同品種器械進(jìn)行比對,以證明申報產(chǎn)品具有相同的安全有效性。建議重點(diǎn)考慮以下內(nèi)容,包括但不限于:

1.產(chǎn)品基本信息

注冊申請人需明確申報產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械A(chǔ)劑、B劑的供給狀態(tài)(液體/粉劑)、A劑、B劑與透析用水的混合比例、型號規(guī)格及裝量。若申報產(chǎn)品的A劑、B劑均存在多個型號規(guī)格,應(yīng)明確型號規(guī)格之間的配用關(guān)系。

2.產(chǎn)品重要性能指標(biāo)

需對比申報產(chǎn)品和同品種器械的重要性能指標(biāo),包括但不限于A劑和B劑各自的組成成分、各成分含量(如A劑和B劑為液體,則比較各成分的溶質(zhì)濃度)、按照配用比例配制成透析液后的終離子濃度和pH值等。終離子濃度和pH值等重要性能指標(biāo)需比較在相同測試條件下的具體檢測數(shù)值,且終離子濃度需比較要求值的范圍(即比較終離子濃度的上下限)。

(四)差異部分的安全有效性證據(jù)

若申報產(chǎn)品pH值、終離子濃度等性能指標(biāo)與同品種醫(yī)療器械存在差異,注冊申請人可通過增加同品種醫(yī)療器械,以論證申報產(chǎn)品的安全有效性,例如:

醫(yī)療器械注冊申請人如果選擇適用范圍、技術(shù)特性等與申報產(chǎn)品基本相同的醫(yī)療器械A(chǔ)作為同品種醫(yī)療器械,除醋酸根離子濃度不同外,其他成分及終離子濃度均相同,需考慮增加具有相同酸根離子的產(chǎn)品作為同品種醫(yī)療器械B。但同時需考慮增加同品種醫(yī)療器械而引入的新的差異性,如同品種醫(yī)療器械B的pH值等可能與申報產(chǎn)品不同或差異離子與其他離子的適配性不同等,需對差異部分進(jìn)行分析,結(jié)合臨床使用經(jīng)驗及已上市同類產(chǎn)品的情況,說明差異部分的臨床可接受性。

若注冊申請人選擇適用范圍、技術(shù)特性等與申報產(chǎn)品基本相同的醫(yī)療器械A(chǔ)作為同品種醫(yī)療器械,但某個離子濃度的標(biāo)稱值及允差存在差異,如申報產(chǎn)品某個離子濃度上限高于同品種醫(yī)療器械,可通過已上市同類產(chǎn)品的數(shù)據(jù)證明申報產(chǎn)品該離子濃度上下限仍在已獲批產(chǎn)品的范圍內(nèi)。

若為在線聯(lián)機(jī)使用B干粉,需在配套使用的透析機(jī)上直接溶解并與A劑及透析用水混合生成透析液使用,可能存在溶解不完全或不穩(wěn)定的問題,因此,針對在線使用聯(lián)機(jī)B干粉,除上述要求外,還需驗證申報產(chǎn)品的聯(lián)機(jī)使用性能,在線使用聯(lián)機(jī)B干粉產(chǎn)品應(yīng)檢測其聯(lián)機(jī)使用性能,至少按產(chǎn)品說明書規(guī)定的臨床適用機(jī)型、使用方式和最長使用時間,采用聯(lián)機(jī)配制的方法配制透析液,從透析開始至透析結(jié)束,根據(jù)最長使用時間平均分配取樣時間點(diǎn)(至少四個時間點(diǎn)),分別取各時間點(diǎn)制成的透析液作為檢驗液,檢測pH值、溶質(zhì)濃度。如存在聯(lián)機(jī)袋、聯(lián)機(jī)桶不同包裝,以及最長使用時間有區(qū)別時,應(yīng)分別進(jìn)行檢驗。

(五)同品種醫(yī)療器械的臨床數(shù)據(jù)

同品種醫(yī)療器械的臨床數(shù)據(jù)包括臨床試驗數(shù)據(jù)(如適用)、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)和臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)。建議注冊申請人關(guān)注血液透析濃縮物產(chǎn)品相關(guān)不良事件發(fā)生數(shù)據(jù),如敗血癥、熱原反應(yīng)、急性溶血等,充分識別申報產(chǎn)品的相應(yīng)風(fēng)險,并確認(rèn)其是否已得到合理控制,必要時在說明書中補(bǔ)充相應(yīng)注意事項與警示信息。

三、臨床試驗的基本要求

若申報產(chǎn)品具有全新的組成成分、終離子濃度或申報產(chǎn)品具有全新的適用范圍,或已有數(shù)據(jù)無法證明申報產(chǎn)品差異部分安全有效性的,需提交申報產(chǎn)品的臨床試驗數(shù)據(jù)。

臨床試驗可參考《醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行設(shè)計,若在境內(nèi)開展臨床試驗,需符合《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》的要求,參考《醫(yī)療器械臨床評價報告技術(shù)指導(dǎo)原則》編制臨床評價報告。在此基礎(chǔ)上,結(jié)合該類產(chǎn)品已知的適用范圍和設(shè)計特征,對臨床試驗設(shè)計提出以下建議,以下建議不能覆蓋血液透析濃縮物的所有情形和未知情形。

(一)臨床試驗設(shè)計類型

建議選擇隨機(jī)、盲法(如適用)、平行對照的臨床試驗設(shè)計,可選用非劣效、優(yōu)效、等效的比較類型。

(二)試驗人群

根據(jù)申報產(chǎn)品預(yù)期使用的目標(biāo)人群,確定研究的總體。對于該類產(chǎn)品已知的適用范圍和設(shè)計特征,受試者通常為需進(jìn)行血液透析治療的慢性腎功能衰竭患者,處于穩(wěn)定的維持性透析狀態(tài),如透析治療每周3次、每次不少于4小時,維持至少3個月以上的患者。

(三)臨床評價指標(biāo)

試驗設(shè)計的各項指標(biāo)需能夠正確反映透析過程中的治療作用和安全性問題,如電解質(zhì)和酸堿平衡。

主要評價指標(biāo)可包括透析前、后K+、Na+、Ca2+、Cl-、CO2CP(二氧化碳結(jié)合力)或HCO3-、pH值的達(dá)標(biāo)率(注冊申請人需規(guī)定“達(dá)標(biāo)”的定義并說明確定依據(jù));次要觀察指標(biāo)可包括透析前、后肌酐、尿素氮的下降率,以及透析前、后各離子濃度的檢測值。如配方包含葡萄糖等成分,建議增加對應(yīng)成分及預(yù)期使用效果的觀察項目。

安全性評價項目可包括相關(guān)臨床癥狀(如有無惡心、嘔吐、頭痛、抽搐);生命體征指標(biāo)(脈搏、血壓、呼吸);肝功能檢查(ALT、AST、ALB);血常規(guī)檢查(PLT、WBC、HGB);炎癥狀態(tài)指標(biāo)(CRP)及臨床試驗過程中出現(xiàn)的其他異?,F(xiàn)象等。針對安全性評價指標(biāo),應(yīng)提供透析前后的具體檢測數(shù)值,并提供統(tǒng)計學(xué)描述及分析。安全性指標(biāo)如出現(xiàn)異常且有臨床意義的情形,需明確原因,記錄患者有無出現(xiàn)相關(guān)的不良事件,論述此種情形是否可接受。

此外,注冊申請人需在臨床試驗報告中記錄所有不良事件,包括發(fā)生時間、發(fā)生原因、處理措施及處理結(jié)果,分析不良事件與試驗用器械的關(guān)系,論述不良事件是否可接受。

(四)樣本量計算

樣本量以臨床試驗的主要評價指標(biāo)進(jìn)行估算,樣本量估算時,申請人需充分論述樣本量計算參數(shù)的確定依據(jù)。樣本量計算的相關(guān)要素包括臨床試驗的設(shè)計類型和比較類型、主要評價指標(biāo)的類型和定義、主要評價指標(biāo)有臨床實際意義的界值、主要評價指標(biāo)的相關(guān)參數(shù)(如預(yù)期達(dá)標(biāo)率等)、Ⅰ類和Ⅱ類錯誤率以及預(yù)期的受試者脫落和方案違背的比例等。

例如:當(dāng)選擇隨機(jī)、對照、非劣效性臨床試驗設(shè)計時,如選擇達(dá)標(biāo)率(“達(dá)標(biāo)”的受試者人數(shù)/受試者總?cè)藬?shù)×100%,將“達(dá)標(biāo)”定義為經(jīng)過一次透析后,K+、Na+、Ca2+、Cl-、CO2CP(二氧化碳結(jié)合力)或HCO3-、pH值等均達(dá)到預(yù)先設(shè)定臨床數(shù)值)為主要評價指標(biāo),假設(shè)對照產(chǎn)品透析達(dá)標(biāo)率為98%,預(yù)計試驗器械與對照器械的透析達(dá)標(biāo)率相當(dāng),臨床認(rèn)可的非劣效界值為5%,則在顯著性水平0.05(雙側(cè))、80%把握度、考慮5%脫落率的情況下,每組需要130例受試者,兩組共需要260例受試者。

四、參考文獻(xiàn)

[1]國家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則:國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則等5項技術(shù)指導(dǎo)原則的通告2021年第73號[Z] .

[2]國家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械臨床評價等同性論證技術(shù)指導(dǎo)原則(2021):國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則等5項技術(shù)指導(dǎo)原則的通告2021年第73號[Z] .

[3]國家藥品監(jiān)督管理局.決策是否開展醫(yī)療器械臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則(2021):國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則等5項技術(shù)指導(dǎo)原則的通告2021年第73號[Z] .

[4]國家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械注冊申報臨床評價報告技術(shù)指導(dǎo)原則(2021):國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則等5項技術(shù)指導(dǎo)原則的通告2021年第73號[Z] .

[5]原國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計指導(dǎo)原則(2018):原國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第6號[Z].

[6]原國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 血液透析濃縮物產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則:原國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第6號[Z].

[7] 原國家食品藥品監(jiān)督管理總局.醫(yī)療器械分類目錄: 原國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2017年第104[Z].

[8] 國家藥品監(jiān)督管理局,國家衛(wèi)生健康委員會.醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范: 國家藥品監(jiān)督管理局 國家衛(wèi)生健康委員會2022年第28號[Z].

[9]王質(zhì)剛.血液凈化學(xué)(第4版)[M].北京:北京科學(xué)技術(shù)出版社, 2016.



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