盡管多數(shù)醫(yī)療器械具有國行標(biāo)和技術(shù)審評指導(dǎo)原則，但由于器械與分類目錄細微差別、審評人員背景差異、監(jiān)管宏觀產(chǎn)業(yè)調(diào)控等因素，醫(yī)療器械注冊過程也面臨各種不確定性。作為醫(yī)藥技術(shù)咨詢第三方，我們盡力為大家?guī)碜钚碌膭討B(tài)。
引言：盡管多數(shù)醫(yī)療器械具有國行標(biāo)和技術(shù)審評指導(dǎo)原則，但由于器械與分類目錄細微差別、審評人員背景差異、監(jiān)管宏觀產(chǎn)業(yè)調(diào)控等因素，醫(yī)療器械注冊過程也面臨各種不確定性。作為醫(yī)藥技術(shù)咨詢第三方，我們盡力為大家?guī)碜钚碌膭討B(tài)。
常見問題交流：
Q: 變更注冊增加規(guī)格型號，涉及到新的強制性標(biāo)準(zhǔn)時該如何處理？
產(chǎn)品變更注冊增加規(guī)格型號（原有A、B兩個型號未發(fā)生變化，新增C、D型號），同時涉及到新的強制性標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布或修訂，原有型號是否需要針對新標(biāo)準(zhǔn)進行檢測？產(chǎn)品技術(shù)要求是否需要增加新標(biāo)準(zhǔn)的要求？
答：許可事項變更增加新型號，對于新增強制性標(biāo)準(zhǔn)，僅需要提交證明C、D滿足新的強制性標(biāo)準(zhǔn)的檢測報告，不在產(chǎn)品技術(shù)要求中增加新強制性標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容。注冊人應(yīng)確保，自新的強制性標(biāo)準(zhǔn)實施之日起，A、B也能夠滿足新標(biāo)準(zhǔn)的要求。
如果在產(chǎn)品技術(shù)要求中增加新強制性標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容，還應(yīng)提交證明A、B也滿足新強制性標(biāo)準(zhǔn)要求的檢測報告?？稍谘永m(xù)注冊時修改產(chǎn)品技術(shù)要求，增加新版強制性標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容，并提交證明A、B也滿足新強制性標(biāo)準(zhǔn)要求的檢測報告。
Q: 2014年10月1日前獲批的醫(yī)療器械產(chǎn)品，如注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生變化，如何提出申請，能否通過注冊變更申請直接將標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)換為產(chǎn)品技術(shù)要求？
答：申請人可按照“產(chǎn)品技術(shù)要求變更”提出許可事項變更申請，提交注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)更改單，不能直接通過注冊變更申請將注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)換為產(chǎn)品技術(shù)要求。產(chǎn)品技術(shù)要求在產(chǎn)品延續(xù)注冊批準(zhǔn)后配發(fā)。
Q: 新研制的尚未列入分類目錄的醫(yī)療器械，是否一定要在注冊申報前進行分類界定？
答：依據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》第十六條：對新研制的尚未列入分類目錄的醫(yī)療器械，申請人可以依照本條例有關(guān)第三類醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊的規(guī)定直接申請產(chǎn)品注冊，也可以依據(jù)分類規(guī)則判斷產(chǎn)品類別并向國務(wù)院食品藥品監(jiān)督管理部門申請類別確認后，依照本條例的規(guī)定申請注冊或者進行產(chǎn)品備案。
Q: 如申請人名稱發(fā)生了改變，第三方機構(gòu)出具的報告中申請人名稱為變更前名稱，是否仍可使用該報告？
答：申請人需提供文件詳細說明該變化過程，同時提供證明性資料。如僅為名稱的文字性變更，仍可使用第三方報告；如申請人實質(zhì)發(fā)生了改變，應(yīng)提供文件證明現(xiàn)申請人可合法使用該報告，同時評估是否對報告的結(jié)果產(chǎn)生實質(zhì)性影響。
Q: 主要原材料的生產(chǎn)商變化，什么時候不可按注冊變更進行申報？
答：2019年7月的“中國器審”微信公眾號《體外診斷試劑產(chǎn)品技術(shù)要求附錄中主要原材料的供應(yīng)商該如何填寫？》強調(diào)了供應(yīng)商應(yīng)為原材料的生產(chǎn)商，而不是經(jīng)銷商或代理商，相應(yīng)的注冊變更情形中主要原材料的供應(yīng)商的變更是指原材料的生產(chǎn)商發(fā)生變化的情形。需要指出的是，并非所有主要原材料生產(chǎn)商的變化都可以按注冊變更進行申報，比如生產(chǎn)商變化導(dǎo)致抗原抗體發(fā)生實質(zhì)變化、引物探針序列變化等，屬于產(chǎn)品設(shè)計發(fā)生重大改變，以上變化應(yīng)按首次注冊進行申報。
Q: 已注冊產(chǎn)品，是否可以在原證基礎(chǔ)上申請許可事項變更，增加型號？是否可以申請許可事項變更，增加配件？
答：同一注冊證書內(nèi)所包含內(nèi)容，應(yīng)符合《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則》的要求。是否能夠在原注冊產(chǎn)品的基礎(chǔ)上新增型號、配件，取決于新增型號與原有型號的差異，以及新增配件與原有產(chǎn)品的關(guān)聯(lián)性。如新增型號、配件與已注冊產(chǎn)品按照《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則》可劃分為同一注冊單元，則可以按許可事項變更申請增加。
Q: 進口產(chǎn)品在國外上市時包含10個自選配置，銷售到中國只選配其中的3個，這種情況是否可以？
答：境外產(chǎn)品在我國注冊申報時，所申請的范圍不得超過境外批準(zhǔn)的范圍。如僅申報其中一部分，當(dāng)申報部分可實現(xiàn)獨立應(yīng)用，并能確保安全、有效性時，可在境外批準(zhǔn)范圍上進行刪減。
Q: 產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成中某個部件屬于非醫(yī)療器械，在產(chǎn)品注冊證書的結(jié)構(gòu)組成中是否能夠體現(xiàn)該部件？是否需要對該部件進行檢測？
答：對于不作為醫(yī)療器械管理的產(chǎn)品部件，不能單獨申報注冊，但可以作為醫(yī)療器械的組成部分。
如果該部件作為醫(yī)療器械組成部分申報，那么應(yīng)將其視為整體的一部分進行評價，對于該部件應(yīng)隨整機一同進行相應(yīng)的檢測、驗證。如果申請人不申報該部件，或未將該部件隨整機一同進行檢測、驗證，則不能批準(zhǔn)其作為產(chǎn)品組成部分。
例如：打印機、電纜線、內(nèi)窺鏡照明光纜、中性電極連接線等，都屬于此種情形。
Q: 產(chǎn)品貨架有效期縮短，是否不需在許可事項變更申請中再提交技術(shù)文件？
答：雖然產(chǎn)品貨架有效期縮短后，產(chǎn)品在儲存周期內(nèi)質(zhì)量發(fā)生變化的風(fēng)險降低，但注冊人在申請許可事項變更時，建議提供合理解釋和必要的支持性資料，例如完成實時穩(wěn)定性試驗后發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品貨架有效期應(yīng)縮短，建議提供該實時穩(wěn)定性試驗驗證資料。
Q: 含軟件產(chǎn)品在同品種對比時，對于軟件差異應(yīng)如何考慮？
答：對比時，注冊申請人應(yīng)詳細描述軟件相關(guān)的所有差異，分析差異是否對產(chǎn)品的安全性、有效性的影響。必要時，應(yīng)提交申報產(chǎn)品自身的臨床/非臨床數(shù)據(jù)來證明該差異未對安全有效性產(chǎn)生不利影響。
Q: 一個產(chǎn)品是否允許有兩個原材料供應(yīng)商？
答：申報資料中需要對產(chǎn)品原材料供應(yīng)商予以明確，如果同一種原材料有兩家原材料供應(yīng)商，申請人需對兩家供應(yīng)商所提供的原材料分別進行采購控制（涉及的申報資料包括原材料供應(yīng)商與產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量協(xié)議、原材料質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)、原材料檢測報告、原材料供應(yīng)商資質(zhì)證明等），對不同來源原材料制成的產(chǎn)品分別進行性能驗證/確認和風(fēng)險評估（包括生物相容性評價），以確保兩種來源原材料制成的產(chǎn)品性能一致，且均符合安全有效性要求。必要時，產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)還需要對原材料供應(yīng)商進行現(xiàn)場審核。
Q: 國外實驗室出具的生物相容性試驗報告在中國注冊時是否認可？
答：國外實驗室出具的生物學(xué)試驗報告，應(yīng)附有國外實驗室表明其符合GLP實驗室要求的質(zhì)量保證文件。若滿足相關(guān)技術(shù)要求（如GB/T 16886/ISO 10993系列標(biāo)準(zhǔn)），則可以作為支持醫(yī)療器械生物學(xué)評價的生物學(xué)試驗資料提交。
Q: 是否可以采用與終產(chǎn)品相同的原材料進行生物相容性試驗？
答：生物學(xué)評價應(yīng)考慮產(chǎn)品制造所用材料、預(yù)期的添加劑、工藝污染物和殘留物、可濾瀝物質(zhì)、降解產(chǎn)物、最終產(chǎn)品的物理特性、各個組件及他們在最終產(chǎn)品中的相互作用、包裝材料和保存介質(zhì)對生物相容性的影響等因素，因此產(chǎn)品的生物相容性試驗原則上應(yīng)采用終產(chǎn)品進行，或采用取自最終產(chǎn)品上有代表性的樣品。如采用終產(chǎn)品進行試驗不可行，可考慮采用與終產(chǎn)品以相同的工藝過程制得的試樣進行試驗，但需對試樣的代表性進行充分的分析論證。
另外，當(dāng)一個器械上有不同的組成材料時，在選擇試驗樣品時應(yīng)考慮不同成分間可能存在的化學(xué)反應(yīng)，以及不同成分對人體的綜合作用。但若醫(yī)療器械不同組件與人體接觸性質(zhì)和接觸時間不同，應(yīng)考慮分別進行生物學(xué)試驗。
Q: 生物學(xué)評價亞慢性毒性試驗報告常見需注意問題有哪些？
答：對于試驗中出現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)差異的評價指標(biāo)，試驗報告需明確相關(guān)差異是否有生物學(xué)意義并提供理由、分析判斷相關(guān)差異與受試產(chǎn)品的關(guān)系，而非僅簡單列出具有統(tǒng)計學(xué)差異的項目。另外，對于通過植入方式接觸受試品的亞慢性毒性試驗，需提供植入劑量的確定依據(jù)，如，在動物可耐受情況下，推薦樣本植入劑量為擬用人體臨床劑量的50~100倍。
Q: 軟件發(fā)生變化，何種情況需要遞交注冊申請？
答：按《醫(yī)療器械軟件注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》，軟件發(fā)生重大軟件更新（即軟件發(fā)布版本發(fā)生變化），需要申報許可事項變更；發(fā)生輕微軟件更新，制造商通過質(zhì)量管理體系進行控制，無需進行注冊變更，待到下次注冊（注冊變更和延續(xù)注冊）時提交相應(yīng)申報資料。
Q: 對于滅菌確認報告，申請人是否可采用其他同類產(chǎn)品的滅菌確認資料支持申報？
答：如與同類產(chǎn)品的材料、結(jié)構(gòu)組成、初包裝、生物負載等方面的滅菌相關(guān)風(fēng)險可覆蓋申報產(chǎn)品，申請人可利用同類產(chǎn)品的滅菌確認報告作為支持資料，但應(yīng)特別注意差異對滅菌風(fēng)險覆蓋性的影響。申報時應(yīng)同時提交可采用同類產(chǎn)品滅菌確認報告的論證性資料及其滅菌確認報告。
Q: 醫(yī)療器械發(fā)生變化時，何種情況需對其生物安全性進行重新評價？
答：醫(yī)療器械變化，需要對其生物安全性進行重新評價的情況包括：
（1）制造產(chǎn)品所用材料來源或技術(shù)條件改變時;
（2）產(chǎn)品配方、工藝、初包裝或滅菌改變時;
（3）貯存期內(nèi)最終產(chǎn)品發(fā)生變化時，如貯存期和(或)運輸條件改變時;
（4）產(chǎn)品用途改變時;
（5）有跡象表明產(chǎn)品用于人體會產(chǎn)生不良反應(yīng)時。
Q: 對于產(chǎn)品生產(chǎn)過程中涉及的加工助劑的控制，是否需要在技術(shù)要求中制定相應(yīng)要求？
答：若器械生產(chǎn)過程中加入了預(yù)期對人體安全性可能造成一定影響的加工助劑且未能驗證在生產(chǎn)過程中完全去除時，或者當(dāng)加工助劑對人體可能產(chǎn)生重大危害需嚴(yán)格控制時 ，考慮到與終產(chǎn)品的安全性及質(zhì)量控制密切相關(guān)，應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)要求中制定有關(guān)加工助劑的殘留限量等控制項目，同時應(yīng)對產(chǎn)品生產(chǎn)過程涉及的所有加工助劑控制提交相應(yīng)研究資料。
Q: 通用計算機、平板電腦不屬于醫(yī)療器械，當(dāng)其作為醫(yī)療器械產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成時，適用什么標(biāo)準(zhǔn)？
答：若通用信息設(shè)備作為申報醫(yī)療器械產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成的一部分，則產(chǎn)品整體適用于GB9706.1-2007和YY0505-2012標(biāo)準(zhǔn)。
Q: 與循環(huán)血液接觸的醫(yī)療器械，是否將熱原和細菌內(nèi)毒素均列入產(chǎn)品技術(shù)要求？
答：與循環(huán)血液接觸的醫(yī)療器械，依據(jù)《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》中要求，細菌內(nèi)毒素需在技術(shù)要求中制定。熱原項目可在生物相容性研究資料中提供。產(chǎn)品注冊時，細菌內(nèi)毒素和熱原均需進行研究。
Q: 在符合許可變更的前提下，如計劃增加在線使用碳酸氫鈉B干粉型號，何種情形時不需要提供臨床評價文件？
答：1.已獲得醫(yī)療器械注冊證產(chǎn)品包含碳酸氫鈉B粉型號。
2.擬新增在線使用碳酸氫鈉B干粉型號與原有配方一致，僅為替代原碳酸氫鈉B粉與A劑配制，所形成的透析濃縮物離子種類和濃度均不變。
同時滿足上述兩種情況時，可以無需提供臨床評價文件。
Q: 對于動物及同種異體等生物組織材料經(jīng)脫細胞工藝制備的醫(yī)療器械產(chǎn)品，在產(chǎn)品技術(shù)要求中可以制定哪些與免疫原性質(zhì)量控制相關(guān)的項目要求？
答：建議申請人從產(chǎn)品材料來源、免疫原性控制工藝、產(chǎn)品性能等方面分析終產(chǎn)品中可能含有的引起人體免疫反應(yīng)的物質(zhì)，如DNA、RNA、α-Gal抗原、磷脂質(zhì)、雜蛋白、多糖等。適當(dāng)時，選取有代表性的物質(zhì)進行定性定量檢測，其殘留量控制可作為產(chǎn)品免疫原性質(zhì)量控制要求之一。
Q: 連續(xù)血糖監(jiān)測系統(tǒng)產(chǎn)品組成中的App（用戶分析軟件），若安卓版App完成注冊，增加IOS版App時是否需要注冊檢測、提交臨床資料？
答：增加IOS版App需配合主機進行檢測，并參照《醫(yī)療器械軟件注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》提交IOS版App的軟件研究資料。若軟件功能不發(fā)生變化，僅運行環(huán)境發(fā)生變化，可不提交臨床資料；否則需按照《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》要求提交臨床評價資料。
Q: 體外輔助生殖用耗材（體外輔助生殖用液除外）產(chǎn)品按照GB16886.1進行了生物學(xué)評價后還應(yīng)進行鼠胚試驗嗎？
答：體外輔助生殖用耗材（體外輔助生殖用液除外）產(chǎn)品的作用對象是配子、合子及不同發(fā)育階段的胚胎細胞，除常規(guī)生物學(xué)評價外，還應(yīng)參照YY/T1434-2016進行體外鼠胚試驗。
Q: 無源產(chǎn)品MRI兼容性是否需在技術(shù)要求的性能指標(biāo)部分進行規(guī)定？
答：MRI兼容性屬于產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)中的評價性內(nèi)容，申請人申報注冊時應(yīng)提供MRI兼容性評價報告，但不需在性能指標(biāo)中進行規(guī)定，建議將MRI兼容性信息以技術(shù)要求附錄方式給予描述。
Q: 網(wǎng)絡(luò)安全指導(dǎo)原則適用于哪些醫(yī)療器械？網(wǎng)絡(luò)安全文檔是否可以在軟件描述文檔中提交？
答：網(wǎng)絡(luò)安全指導(dǎo)原則適用于具有網(wǎng)絡(luò)連接功能以進行電子數(shù)據(jù)交換或遠程控制的第二類、第三類醫(yī)療器械產(chǎn)品的注冊申報，其中網(wǎng)絡(luò)包括無線、有線網(wǎng)絡(luò)，電子數(shù)據(jù)交換包括單向、雙向數(shù)據(jù)傳輸，遠程控制包括實時、非實時控制。同時，也適用于采用存儲媒介以進行電子數(shù)據(jù)交換的第二類、第三類醫(yī)療器械產(chǎn)品的注冊申報，其中存儲媒介包括但不限于光盤、移動硬盤和U盤。網(wǎng)絡(luò)安全文檔應(yīng)單獨提交。
Q: 在60℃條件下進行了終產(chǎn)品的加速穩(wěn)定性試驗，是否可以不限定產(chǎn)品的儲運條件？
答：加速穩(wěn)定性試驗是指將某一產(chǎn)品放置在外部應(yīng)力狀態(tài)下，通過考察應(yīng)力狀態(tài)下的材料退化情況，利用已知的加速因子與退化速率關(guān)系，推斷產(chǎn)品在正常儲存條件下材料退化情況的試驗，因此儲運條件同貨架有效期具有直接相關(guān)性，需限定產(chǎn)品的儲運條件。
Q: 在進行化學(xué)性能研究時，某項化學(xué)性能（例如還原物質(zhì)）出現(xiàn)異常，需如何進行評價？
答：當(dāng)化學(xué)性能研究結(jié)果出現(xiàn)異常時，建議申請人評估異常的原因，綜合評估醫(yī)療器械的安全性。例如涂覆涂層的導(dǎo)管類產(chǎn)品，涂層材料導(dǎo)致還原物質(zhì)測試結(jié)果異常時，建議對不涂覆涂層的產(chǎn)品進行測試，確認其化學(xué)性能是否可接受，同時結(jié)合涂層材料的臨床應(yīng)用史及生物相容性數(shù)據(jù)，綜合評價。
Q: 熱原同細菌內(nèi)毒素是否等同？
答：熱原泛指能引起機體發(fā)熱的物質(zhì)，熱原包含了材料致熱及細菌內(nèi)毒素致熱兩方面信息，屬于生物學(xué)評價項目。細菌內(nèi)毒素是革蘭氏陰性菌死亡、自溶后，釋放出的細胞壁中脂多糖成分，通常來源于生產(chǎn)中引入的生物污染，不屬于生物學(xué)評價項目。一般來說，細菌內(nèi)毒素是熱原,但熱原不全是細菌內(nèi)毒素。
Q: 生物學(xué)試驗浸提介質(zhì)種類有何注意事項？
答：參照GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，開展生物學(xué)試驗時，所選擇浸提介質(zhì)應(yīng)與最終產(chǎn)品的特性和使用以及試驗?zāi)康南噙m應(yīng)，考慮器械材料的材料化學(xué)特性、可溶出物質(zhì)或殘留物。對于細胞毒性試驗，由于含血清培養(yǎng)基是支持試驗體系中細胞生長的必需介質(zhì)，且具有浸提極性和非極性兩種物質(zhì)的能力，應(yīng)當(dāng)考慮作為細胞毒性試驗首選浸提介質(zhì)，此種情況下可僅選用含血清培養(yǎng)基一種浸提介質(zhì)。對于致敏試驗、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)試驗、急性全身毒性試驗等項目，需考慮選擇極性、非極性兩種浸提介質(zhì)；對于遺傳毒性試驗，根據(jù)GB/T 16886.3標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，適當(dāng)時，應(yīng)使用兩種適宜的浸提溶劑，一種是極性溶劑，另一種是非極性溶劑或適合于醫(yī)療器械性質(zhì)和使用的液體，兩種溶劑均應(yīng)與試驗系統(tǒng)相容。
Q: 現(xiàn)在市面上含透明質(zhì)酸鈉的產(chǎn)品多種多樣，比如含透明質(zhì)酸鈉的滴眼液、面膜、關(guān)節(jié)腔注射液等。到底哪些產(chǎn)品屬于醫(yī)療器械呢？
答：按照《關(guān)于醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉產(chǎn)品管理類別的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理局公告 2009年第81號）規(guī)定，根據(jù)不同臨床用途（適應(yīng)癥），醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉（玻璃酸鈉）產(chǎn)品按照以下情形分別管理：
（一）用于治療關(guān)節(jié)炎、干眼癥、皮膚潰瘍等具有確定的藥理作用的產(chǎn)品，按照藥品管理；
（二）用于輔助眼科手術(shù)產(chǎn)品、外科手術(shù)防粘連產(chǎn)品、填充增加組織容積等的產(chǎn)品，按照醫(yī)療器械管理。
根據(jù)總局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械分類目錄的公告（2017年第104號）
整形時使用的注射用修飾透明質(zhì)酸鈉，其預(yù)期用途為增加組織容積，應(yīng)按照第三類醫(yī)療器械進行管理。
對于不是以增加組織容積為預(yù)期用途的注射整形美容產(chǎn)品，需按照其具體成分和主要作用機理判定是否屬于醫(yī)療器械。企業(yè)在申報前需向有關(guān)部門提出產(chǎn)品管理類別或管理屬性界定的申請。