以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產品注冊審查指導原則
以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產品（本指導原則簡稱為藥械組合醫(yī)療器械），預期可能使產品在疾病的預防、治療等過程中更加安全和有效，但也可能會引發(fā)新的技術關注點，因此為了進一步指導申請人對藥械組合醫(yī)療器械注冊申報的準備，鼓勵該類產品的創(chuàng)新發(fā)展，制訂本指導原則。
本指導原則系對藥械組合醫(yī)療器械注冊審查的一般指導文件。由于該類產品品種多樣，本指導原則主要對藥械組合醫(yī)療器械中藥物相關要求提供了指導，申請人可依據(jù)具體產品的特性對資料進行充實和細化。本指導原則雖然為該類產品的注冊申報提供了初步指導和建議，但不會限制醫(yī)療器械相關管理部門及該類產品的技術審評、行政審批，以及申請人對注冊申報資料的準備。
本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)以及當前認知水平下制訂的，隨著法規(guī)的不斷完善，以及藥械組合醫(yī)療器械技術的發(fā)展和提高，本指導原則相關內容也將進行適時調整。
一、適用范圍
本指導原則涉及的藥械組合產品系指由藥品與醫(yī)療器械共同組成，并作為一個單一實體生產的醫(yī)療產品，其中以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產品按照醫(yī)療器械管理，簡稱藥械組合醫(yī)療器械。
本指導原則適用于藥械組合醫(yī)療器械注冊申報資料的準備和注冊審查。本指導原則僅對產品中藥物部分要求提出了建議。本指導原則不涉及藥械組合醫(yī)療器械的界定程序及要求。
二、基本要求
藥械組合醫(yī)療器械本質上為醫(yī)療器械產品，應按照《醫(yī)療器械注冊申報資料要求及說明》準備相關注冊申報資料，并在注冊申請表中注明“藥械組合產品”。
申請人應將藥械組合醫(yī)療器械作為單一實體評估產品的安全性和有效性，需特別關注藥物和/或醫(yī)療器械與藥物相互作用等引入的潛在風險。申請人可結合已有的藥物相關信息進行評估，但藥械組合醫(yī)療器械中藥物的安全性和有效性可能不同于單獨使用的藥物。通常藥械組合醫(yī)療器械重點關注藥物局部應用的安全性和有效性，但當組合應用后藥物血藥濃度大于常規(guī)藥物使用的血藥濃度時，也需對系統(tǒng)毒性進行評價。
必要時，建議申請人同時參考適用的藥品相關指導原則。
三、特殊要求
（一）電子申報資料項目提交要求
申請人應按照醫(yī)療器械注冊電子申報系統(tǒng)（eRPS）格式要求準備相關申報資料，并在CH3.8（其他資料）提交藥物相關產品描述、藥物和/或醫(yī)療器械與藥物相互作用、藥物含量/劑量選擇資料。同時在CH3.8項提交相關研究總結，若具體研究資料在其他eRPS項目提交，需明確相應的eRPS項目編號及文件名稱。如適用，建議其他項目中藥物相關資料以附件形式提交，資料名稱宜參照以下命名規(guī)則：
（二）產品描述
申請人需詳細描述藥械組合醫(yī)療器械產品中藥物名稱、預期使用目的、首要作用方式、來源及相關許可文件（如有）。
1.藥物基本信息
申請人需明確產品中藥物的名稱。適用時，提供相關信息如化學結構式、分子量、性狀、純度、含量、劑量（如μg/mm2）、載體類型、與載體的配比、藥物與器械結合方式等；提供理化性質參數(shù)如色澤、pH值、解離常數(shù)（pKa）、粒度、晶型、比旋度、光學異構體、熔點、水分、溶解度等；提供穩(wěn)定性信息如對光、濕、熱的穩(wěn)定性，固、液態(tài)下的穩(wěn)定性和相互作用的穩(wěn)定性；提供藥物已有的吸收、分布、代謝、消除等信息。如已上市藥物發(fā)生相關不良事件或召回事件，建議提供相關信息。
如藥物已獲得我國或生產國（地區(qū)）批準上市銷售的，應提供上市銷售證明性文件。如已有我國或生產國（地區(qū)）批準上市銷售的藥物，建議優(yōu)先采用，未采用宜說明理由。如原料藥已在某種或某些藥物上市時通過關聯(lián)審評或進行了主文檔備案，建議提交關聯(lián)/備案信息說明。
2.預期使用原因
申請人需提供采用藥械組合方式的合理性和必要性分析，如臨床治療需求，分析論述添加藥物成分的受益和新增風險，提供相關支持性資料。如已有可參考的同類產品或前代產品，宜提供同類產品或前代產品信息，說明與其差異并評估影響。如無明確證據(jù)表明適合開發(fā)為藥械組合醫(yī)療器械，不宜采用藥械組合方式。
3.作用方式
作用方式為產品實現(xiàn)預期治療效果或作用的手段，藥械組合醫(yī)療器械以醫(yī)療器械作用方式為主，藥物在醫(yī)療器械主要作用基礎上發(fā)揮作用。申請人需闡明藥物在醫(yī)療器械中發(fā)揮作用的原理，實現(xiàn)預期適用范圍的機理和作用的持續(xù)時間，并提供支持性資料。
如作為藥械組合醫(yī)療器械，產生新的作用機理、新的適應證、新的目標人群、新的使用方法等，申請人需予以說明。
（三）醫(yī)療器械與藥物的相互作用
申請人通過化學、物理或其他方式等制造藥械組合醫(yī)療器械產品時，宜在設計開發(fā)全過程中考慮醫(yī)療器械和藥物間的潛在相互作用，如器械/藥物性能間的相互增強或削弱。例如藥物洗脫支架的藥物涂層對支架的置入、生物相容性會產生影響；含藥骨水泥的混合聚合過程可能對藥物有效性產生影響。一些藥械組合醫(yī)療器械可能會出現(xiàn)增效作用；一些藥物由于器械能量發(fā)出而降低穩(wěn)定性或活性；一些藥物放射性導致器械材料退化，因此對于藥械組合醫(yī)療器械而言，單獨的器械部分或藥物部分評估可能并不能充分評估產品的安全性和有效性，需進一步考慮兩者間的相互潛在作用的影響并提供研究資料。
（四）藥物含量/劑量選擇
申請人需提供藥械組合醫(yī)療器械中藥物的含量/劑量選擇/確定依據(jù)，如需控制藥物釋放的，還需提供配方信息如比例以及配方篩選依據(jù)。當參考前代產品或同類產品選擇含量/劑量，需評估產品設計差異的影響，如釋放速率不同。
（五）化學和物理性能
申請人需對藥物潛在引入的化學、物理性能風險進行研究/評估，如單體或溶劑殘留、添加劑/助劑/催化劑/交聯(lián)劑等殘留、藥物含量、劑量/生物學活性、純度、雜質、藥物釋放特性、涂層完整性、涂層耐久性、微粒等。
藥物若為申請人制備，如合成藥物、生物制品、中藥，申請人可參考藥物相關藥學研究指導原則提供資料，若申請人認為不必提交藥學研究指導原則建議的某項或某些資料，應標明不適用，并提出充分依據(jù)。
（六）生物學特性
對于藥械組合醫(yī)療器械，參考GB/T16886系列標準對終產品開展生物學評價，必要時開展生物學試驗，宜考慮藥物成分與試驗系統(tǒng)的兼容性。藥物可能會影響生物學試驗的結果，申請人可結合藥物的作用方式、臨床風險/受益論證藥物引入的生物學風險是否可接受。
對于某些藥械組合醫(yī)療器械，由于其中的藥物接觸時間可能不同于器械，所以僅采用一種接觸時間方式評估生物學風險可能是不合理的，如結合藥物的持續(xù)作用時間、藥物代謝/半衰期等，必要時補充評估藥物引入的長期/持久接觸生物學風險。
一般藥械組合醫(yī)療器械中藥物發(fā)揮局部作用，當產品含有某種已經獲得批準用于其他用途的藥物時，申請人可結合藥物安全性資料評價產品的安全性，但需考慮新的組合方式是否會使已經確定的或已經了解的安全性、有效性發(fā)生改變。如產品使局部或系統(tǒng)的藥物暴露大于已經批準的藥物劑量范圍，則可能還需要進一步補充安全性研究，如顱內應用器械可能導致的局部神經毒性等。
對于某些藥械組合醫(yī)療器械，可能需開展其他必要的試驗以評估藥物自身特殊的生物學風險（毒理學風險），如局部毒性試驗、光敏毒性試驗、依賴性試驗、致突變試驗或其他毒理學試驗。不需額外開展試驗的，可說明理由。
（七）動物試驗研究
申請人可依據(jù)《醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導原則第一部分：決策原則》決策是否需開展動物試驗研究。開展動物試驗研究時宜符合《醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導原則第二部分：試驗設計、實施質量保證》中相關建議。
醫(yī)療器械動物試驗是根據(jù)試驗目的，選用符合試驗要求的動物，在預先設計研究方案規(guī)定下，進行產品可行性和/或安全性和/或有效性研究，觀察、記錄動物的反應過程及結果，以確認醫(yī)療器械對生命活動的作用與影響。通常不需單獨開展試驗研究藥物自身的藥效學、藥代動力學，一般在醫(yī)療器械動物試驗中進行合并評價，并可設定藥物相關的觀察指標，宜可觀察到藥械組合醫(yī)療器械中藥物的有效性，但并不是藥效學研究。如有相關臨床文獻等資料，可一并提交論證。
適當時，宜對藥械組合醫(yī)療器械中藥物的體內外藥物釋放動力學和體內的藥代動力學開展研究。雖然藥械組合醫(yī)療器械的血藥濃度通常遠遠低于單獨作為藥物使用后的濃度，但局部組織濃度可能會遠遠高于藥物的血藥濃度，宜特別關注局部組織濃度變化情況。體內的藥代動力學研究需考慮多個產品聯(lián)合應用的情形如支架重疊使用，宜評估最高藥物暴露劑量水平下的藥代動力學。
藥械組合醫(yī)療器械中所含藥物具有耐藥性風險時，宜考慮耐藥性對產品有效性及公眾健康的影響。
（八）穩(wěn)定性研究
適當時，申請人可參考《無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊申報資料指導原則》提供產品的穩(wěn)定性研究資料，對于組合產品中藥物相關的穩(wěn)定性，建議參考藥品相關指導原則進行穩(wěn)定性研究。
（九）產品技術要求
申請人需在技術要求中明確藥物的名稱、含量/劑量、分子量、化學結構式，宜根據(jù)藥物的作用方式制定藥物適用的指標要求，如藥物定性、藥物含量（生物活性）、體外藥物釋放、藥物與器械結合牢固度、溶劑殘留等。對于不能進行客觀判定的或不屬于成品的功能性、安全性指標，不需在產品技術要求中制定。
（十）生產制造信息
申請人宜根據(jù)藥物及藥物載體的理化特性和藥物與載體的相互作用，選擇合適的藥物及藥物載體，并制定合理的生產工藝，規(guī)定有效的質量控制措施及控制指標。申請人需在生產制造信息中明確生產工藝流程及關鍵工藝和特殊工藝控制點，宜提供藥物與醫(yī)療器械結合工藝的研究資料，提供加工工藝如滅菌對藥物性能影響的研究資料。由于需對生物制品的生產過程和中間產品進行特殊控制，當藥械組合醫(yī)療器械中所含藥物為生物制品時，宜參照生物制品相關導則開展研究。
（十一）其他
如產品中所含藥物為麻醉、精神藥物或放射性藥物，應符合我國相關規(guī)定。
產品說明書中應明確所含藥物，并增加藥物過敏等風險提示。
四、臨床評價要求
藥械組合醫(yī)療器械的臨床評價應遵循組合產品研究和開發(fā)的基本規(guī)律，通過科學的過程來評估產品臨床療效和潛在風險，最終確定產品在預期用途下的安全性和有效性，并為產品使用說明書的撰寫提供依據(jù)。
器械上添加藥物成分，目的常為改善產品功能或減少與產品使用相關的不良事件等，建議提交支持資料論證其臨床風險/受益。
在進行臨床評價前，建議申請人明確組合產品的臨床作用機理、預期用途、可能帶來的風險、可能出現(xiàn)的不良事件等，并在臨床評價時予以充分考慮，如：組合產品的器械部分或藥物部分單獨使用時的適用范圍是否與組合產品的擬申報適用范圍一致、類似或存在較大差異；組合產品是否擴大或超出了其組成部分原單獨使用的適用范圍，或宣稱了更多的臨床受益；對于使用組合產品的患者，組合產品所含藥物部分的給藥途徑、釋放或局部/系統(tǒng)藥物暴露范圍等與藥物單獨使用時相比是否發(fā)生改變，以及其改變可能帶來的新增風險。
申請人可參考《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》《醫(yī)療器械等同性論證技術指導原則》《決策是否開展醫(yī)療器械臨床試驗技術指導原則》等相關要求開展組合產品的臨床評價。建議申請人結合組合產品的風險和受益，選擇合理的臨床評價路徑，論證其臨床應用的安全有效性。
組合產品的臨床試驗設計常涉及的主要問題包括樣本量、統(tǒng)計方法、臨床終點、適用范圍/功效宣稱、以及臨床研究數(shù)量（若包含多個試驗）等。在確定樣本量、統(tǒng)計方法、觀察指標、臨床終點、評估藥物-器械的相互作用時，建議結合組合產品的性能特點，論證組合產品臨床研究方案設計的科學性和充分性。
五、參考文獻
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六、起草單位
國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術審評中心