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戊型肝炎病毒IgM/IgG抗體檢測試劑注冊審查指導(dǎo)原則(2022年第36號)
發(fā)布日期:2022-10-04 10:35瀏覽次數(shù):1681次
戊型肝炎病毒IgM/IgG抗體檢測試劑注冊審查指導(dǎo)原則(2022年第36號)旨在指導(dǎo)注冊申請人對戊型肝炎病毒IgM/IgG抗體檢測試劑注冊申報資料的準(zhǔn)備及撰寫,同時也為技術(shù)審評部門提供參考。本指導(dǎo)原則是對戊型肝炎病毒IgM/IgG抗體檢測試劑的一般要求,注冊申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。

戊型肝炎病毒IgM/IgG抗體檢測試劑注冊審查指導(dǎo)原則 

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對戊型肝炎病毒IgM/IgG抗體檢測試劑注冊申報資料的準(zhǔn)備及撰寫,同時也為技術(shù)審評部門提供參考。

本指導(dǎo)原則是對戊型肝炎病毒IgM/IgG抗體檢測試劑的一般要求,注冊申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用,需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù),并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是對注冊申請人和審查人員的指導(dǎo)性文件,但不包括注冊審批所涉及的行政事項(xiàng),亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行,如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法,也可以采用,但需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料,相關(guān)人員應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的,隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善,以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展,本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進(jìn)行調(diào)整。

抗體檢測試劑注冊.jpg

一、適用范圍

戊型肝炎病毒(hepatitis E virus,HEV)屬于戊型肝炎病毒科,是戊型肝炎的病原體。戊型肝炎病毒感染見于世界各地,傳播途徑主要是糞-口傳播,此外食用未煮熟的源自受感染的動物的肉、輸血和人畜交叉感染也是重要的傳播途徑。戊型肝炎通常具有自限性,2~6周就可自愈,部分發(fā)展成重型肝炎(急性肝衰竭)或慢性肝炎,嚴(yán)重可導(dǎo)致死亡。孕婦感染戊肝病毒后有較高的急性肝衰竭、流產(chǎn)和死亡風(fēng)險。戊型肝炎病毒引起的急性感染癥狀與甲型肝炎類似。

戊型肝炎病毒直徑約27~34nm,基因組為單股正鏈RNA,含有3個開放閱讀框架(ORF1、ORF2和ORF3)。與人類疾病相關(guān)的HEV主要有4個基因型,其中HEV-1和HEV-2僅見于人類,HEV-3、HEV-4在豬、野豬、鹿等若干動物中傳播,也可造成人類感染。但目前普遍認(rèn)為HEV只有一種血清型。

戊型肝炎的實(shí)驗(yàn)室檢測方法包括肝功能指標(biāo)、抗原檢測、抗體檢測和核酸檢測。血清特異性抗體檢測是目前輔助診斷戊型肝炎的重要手段,免疫層析法、酶聯(lián)免疫法和化學(xué)發(fā)光法抗體檢測試劑在臨床中廣泛應(yīng)用。

本指導(dǎo)原則適用于以抗原抗體反應(yīng)為原理,包括免疫層析法、酶聯(lián)免疫法或化學(xué)發(fā)光法等,體外定性檢測人體樣本(如血清、血漿、全血)中的戊型肝炎病毒IgM和/或IgG抗體的試劑。結(jié)合臨床和其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),可用于戊型肝炎病毒感染的輔助診斷。本指導(dǎo)原則適用于注冊申請和變更注冊申請的情形。本指導(dǎo)原則僅針對注冊申報資料中的部分內(nèi)容進(jìn)行撰寫,其他未盡事宜應(yīng)當(dāng)符合《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》(國家藥品監(jiān)督管理局公告2021年第122號)等相關(guān)法規(guī)要求。

二、注冊審查要點(diǎn)

(一)監(jiān)管信息

1. 產(chǎn)品名稱及分類編碼

產(chǎn)品名稱應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》(國家市場監(jiān)督管理總局令第48號)及相關(guān)法規(guī)的要求,如戊型肝炎病毒IgM抗體檢測試劑盒(化學(xué)發(fā)光法)。根據(jù)《體外診斷試劑分類規(guī)則》,該產(chǎn)品按照第三類體外診斷試劑管理,分類編碼為6840。

2. 其他信息還包括產(chǎn)品列表、關(guān)聯(lián)文件、申報前與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的聯(lián)系情況和溝通記錄以及符合性聲明等文件。

(二)綜述資料

綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、有關(guān)生物安全性的說明、主要研究結(jié)果的總結(jié)評價以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容。產(chǎn)品描述中應(yīng)說明產(chǎn)品所采用的技術(shù)原理和特點(diǎn)。同類產(chǎn)品上市情況介紹部分應(yīng)著重從方法學(xué)、檢測原理、特異性抗原等主要組成成分、樣本類型等方面寫明擬申報產(chǎn)品與目前市場上已獲批準(zhǔn)的同類產(chǎn)品之間的主要區(qū)別。

(三)非臨床資料

1. 產(chǎn)品技術(shù)要求及檢驗(yàn)報告

注冊申請人應(yīng)當(dāng)在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的前提下,根據(jù)產(chǎn)品研制、前期評價等結(jié)果,依據(jù)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及有關(guān)文獻(xiàn)資料,結(jié)合產(chǎn)品特性按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》(2022年第8號)的要求編寫。該類產(chǎn)品作為第三類體外診斷試劑,應(yīng)當(dāng)以附錄形式明確主要原材料以及生產(chǎn)工藝要求。

如有適用的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn),產(chǎn)品技術(shù)要求的相關(guān)要求應(yīng)不低于相應(yīng)的要求。

戊型肝炎病毒IgM/IgG抗體檢測試劑的產(chǎn)品性能指標(biāo)應(yīng)主要包括:物理性狀、陽性參考品符合率、陰性參考品符合率、精密性、批間差、最低檢測限等。

如該項(xiàng)目已有國家標(biāo)準(zhǔn)品,技術(shù)要求中應(yīng)體現(xiàn)國家標(biāo)準(zhǔn)品的相關(guān)要求,并使用國家標(biāo)準(zhǔn)品對三批產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)。

2. 分析性能研究

注冊申請人應(yīng)提交在符合質(zhì)量管理體系的生產(chǎn)環(huán)境下生產(chǎn)的試劑進(jìn)行的所有性能評估資料,包括具體研究方法、實(shí)驗(yàn)方案、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計分析等詳細(xì)資料。有關(guān)分析性能評估的背景信息也應(yīng)在申報資料中進(jìn)行描述,包括實(shí)驗(yàn)地點(diǎn),采用的試劑名稱、規(guī)格和批號,儀器名稱和型號,樣本類型和來源等。分析性能評估的實(shí)驗(yàn)方法可以參考國際或國內(nèi)有關(guān)體外診斷試劑性能評估的指導(dǎo)原則進(jìn)行,建議著重對以下分析性能進(jìn)行研究。戊型肝炎病毒IgM和IgG抗體的性能應(yīng)分別研究。

2.1 樣本穩(wěn)定性

樣本穩(wěn)定性一般包括樣本各種實(shí)際運(yùn)輸及儲存(常溫、冷藏和冷凍)條件下的保存期限驗(yàn)證,以確認(rèn)樣本的保存條件及保存時間??梢栽诤侠淼臏囟确秶鷥?nèi),每間隔一定的時間段即對儲存樣本進(jìn)行驗(yàn)證,從而確認(rèn)不同類型樣本的穩(wěn)定性??衫鋬霰4娴臉颖具€應(yīng)對凍融次數(shù)進(jìn)行合理驗(yàn)證。

2.2 適用的樣本類型

如產(chǎn)品同時適用于血清和血漿,可采用同源比對方式驗(yàn)證樣本的可比性。

2.3 企業(yè)參考品檢驗(yàn)

根據(jù)主要原材料研究資料中的企業(yè)參考品設(shè)置情況,采用至少三批產(chǎn)品對企業(yè)參考品進(jìn)行檢驗(yàn)并提供詳細(xì)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。

2.4 精密度

應(yīng)對精密度指標(biāo),如標(biāo)準(zhǔn)差或變異系數(shù)等的評價標(biāo)準(zhǔn)做出合理要求。應(yīng)考慮運(yùn)行、時間、操作者、儀器、試劑批次和地點(diǎn)等影響精密度的條件,設(shè)計合理的精密度試驗(yàn)方案進(jìn)行評價。

設(shè)定合理的精密度評價周期,例如:為期至少20天的檢測。至少采用3個水平的真實(shí)樣本進(jìn)行精密度評價。具體要求如下:

①陰性樣本:待測物濃度低于最低檢測限或?yàn)榱銤舛龋幮苑下蕬?yīng)為100%(n≥20)。

②臨界陽性樣本:待測物濃度略高于試劑的最低檢測限,陽性檢出率應(yīng)大于95%(n≥20)。

③中/強(qiáng)陽性樣本:待測物濃度呈中度到強(qiáng)陽性,陽性檢出率為100%,變異系數(shù)(CV)應(yīng)在合理的可接受范圍內(nèi)(n≥20),或條帶結(jié)果顯色均一。

2.5 包容性

應(yīng)選擇來源于不同時間、不同地域的多份臨床確診為戊型肝炎病毒抗體陽性的患者樣本、商業(yè)化血清盤進(jìn)行驗(yàn)證,建議至少覆蓋HEV-1至HEV-4四個基因型,驗(yàn)證內(nèi)容應(yīng)包括重復(fù)性、檢出限等,提供樣本及濃度的確認(rèn)方法、試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

2.6 最低檢測限

建議采用已明確戊型肝炎病毒抗體滴度的臨床陽性樣本,采用陰性樣本進(jìn)行系列稀釋,進(jìn)行最低檢測限的建立和驗(yàn)證。應(yīng)采用合理方法確認(rèn)抗體類型和滴度,提供詳細(xì)的確認(rèn)方法及結(jié)果。

2.6.1最低檢測限的確定

建議選取不同來源的至少3份真實(shí)樣本,系列稀釋獲得多個濃度梯度,每個濃度重復(fù)檢測不少于3次,以100%可檢出的最低濃度水平作為預(yù)設(shè)檢測限。在此濃度附近制備若干濃度梯度樣品,每個濃度至少重復(fù)檢測20次,將具有95%以上陽性檢出率的最低濃度作為最低檢測限。

2.6.2最低檢測限的驗(yàn)證

選擇與確定樣本不同的3份真實(shí)樣本,采用陰性樣本稀釋到最低檢測限濃度水平,重復(fù)檢測多次進(jìn)行驗(yàn)證,應(yīng)達(dá)到95%以上陽性檢出率。

2.7 分析特異性

2.7.1 交叉反應(yīng)

應(yīng)對戊型肝炎病毒的近緣微生物抗體,易引起相同或相似的臨床癥狀,及易合并感染的微生物抗體進(jìn)行交叉反應(yīng)驗(yàn)證。如人類EB病毒(EBV)、巨細(xì)胞病毒(CMV)、人類免疫缺陷病毒(HIV)、甲型肝炎病毒(HAV)、乙型肝炎病毒(表面抗原/抗體、e抗原/抗體、核心抗體)、丙型肝炎病毒(HCV)等。同時進(jìn)行高濃度戊型肝炎病毒特異性IgG抗體和IgM抗體之間的交叉反應(yīng)驗(yàn)證。

如果試劑原料采用基因重組抗原,則還需考慮對重組基因?qū)胛⑸锾禺愋钥贵w的交叉反應(yīng)評價。例如采用大腸埃希菌作為宿主菌進(jìn)行重組抗原的表達(dá),建議考慮大腸埃希菌抗體陽性樣本可能產(chǎn)生的交叉反應(yīng)。

交叉反應(yīng)用臨床樣本中相關(guān)病原體抗體滴度水平應(yīng)較高,并且抗體類型(IgM、IgG)應(yīng)與申報試劑檢測抗體類型一致。提供所有用于交叉反應(yīng)驗(yàn)證的樣本來源、陰陽性和滴度確認(rèn)等信息。

2.7.2干擾試驗(yàn)

應(yīng)根據(jù)所采集樣本類型,選擇適用的干擾物質(zhì)進(jìn)行研究。建議在每種干擾物質(zhì)的潛在最大濃度(“最差條件”)下,采用待測抗體為弱陽性和陰性水平的多例樣本進(jìn)行試驗(yàn),應(yīng)至少包括下列可能的干擾物質(zhì)。

2.7.2.1 內(nèi)源性干擾物質(zhì):血紅蛋白、膽紅素、脂類、類風(fēng)濕因子、其他自身免疫性抗體,異嗜性抗體(如HAMA)、總IgG、總IgM、高濃度戊型肝炎病毒特異性IgG抗體與特異性IgM抗體。

2.7.2.2常見治療性藥物:不同種類的抗菌藥物、干擾素、常見的抗病毒藥物、癥狀相關(guān)其他經(jīng)驗(yàn)性藥物等。

2.7.2.3抗凝劑:如果試劑盒適用樣本類型包括血漿(全血)樣本,可采用一定數(shù)量同源樣本通過比對試驗(yàn)的方法,驗(yàn)證各種抗凝劑的適用性。

2.8 IgM抗體破壞試驗(yàn)

對于戊型肝炎病毒IgM抗體檢測試劑,建議對至少5份含有戊型肝炎病毒特異性IgM抗體的樣本進(jìn)行IgM破壞實(shí)驗(yàn)研究,方法為采用特定的化學(xué)制劑(如2-巰基乙醇或二硫蘇糖醇)處理樣本后,重新進(jìn)行檢測,IgM檢測結(jié)果應(yīng)為陰性。

2.9 鉤狀(HOOK)效應(yīng)

須采用多份高滴度樣本進(jìn)行梯度稀釋后由低濃度至高濃度分別檢測,每個梯度的稀釋液重復(fù)3~5次,對鉤狀效應(yīng)進(jìn)行研究。

2.10 其他需注意問題

對于使用儀器進(jìn)行結(jié)果判讀的產(chǎn)品,應(yīng)提供產(chǎn)品說明書【適用機(jī)型】項(xiàng)中所有型號儀器的性能評估資料。

2.11 反應(yīng)體系

反應(yīng)體系研究資料包括樣本的制備方式(采集和處理)、樣本要求、樣本用量、試劑用量、反應(yīng)條件、質(zhì)控方法、結(jié)果判讀方式等。

反應(yīng)條件確定:注冊申請人應(yīng)考慮反應(yīng)時間、判讀時間、反應(yīng)溫度、洗滌液體積和洗滌次數(shù)(如涉及)等條件對產(chǎn)品性能的影響,通過實(shí)驗(yàn)確定上述條件的最佳組合。

反應(yīng)體系中樣品加樣方式及加樣量確定:通過實(shí)驗(yàn)確定最佳的加樣方式及加樣量。如樣本需采取稀釋或其他必要的方法進(jìn)行處理后方可用于最終檢測,注冊申請人還應(yīng)對樣本稀釋液及其用量、其他必要的處理方法等進(jìn)行研究。對于IgM抗體檢測試劑,如采用間接法,建議考慮高濃度特異性IgG對結(jié)果的影響,合理設(shè)置IgG去除相關(guān)樣本處理步驟(例如采用含有IgG吸附劑的樣本稀釋液等),或者詳述產(chǎn)品設(shè)計中關(guān)于避免IgG影響IgM檢測結(jié)果的合理措施,盡量減少特異性IgG對IgM檢測造成的假陰性和假陽性。

3. 穩(wěn)定性研究

主要包括實(shí)時穩(wěn)定性(有效期)、開瓶(開封)穩(wěn)定性、凍融穩(wěn)定性(如涉及)、機(jī)載穩(wěn)定性(如涉及)、運(yùn)輸穩(wěn)定性等研究。如果產(chǎn)品配套校準(zhǔn)品,還應(yīng)對校準(zhǔn)頻率進(jìn)行研究。可根據(jù)實(shí)際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體的實(shí)施方案、詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論。對于實(shí)時穩(wěn)定性研究,應(yīng)提供至少三批樣品在實(shí)際儲存條件下保存至成品有效期后的研究資料。

4. 陽性判斷值研究

提交對申報試劑陰性/陽性結(jié)果判斷的陽性判斷值(cut-off)確定資料,包括具體的試驗(yàn)方案、人群及樣本選擇、評價標(biāo)準(zhǔn)、統(tǒng)計學(xué)分析和研究數(shù)據(jù)等。建立陽性判斷值的樣本選擇應(yīng)考慮不同的地理區(qū)域、不同的感染階段和生理狀態(tài)等因素的影響,納入陰性、陽性及臨界值附近的樣本。如檢測結(jié)果為數(shù)值形式,建議采用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve,ROC)的分析方式來確定合理的陽性判斷值;如試驗(yàn)結(jié)果存在灰區(qū)(equivocal zone),應(yīng)提供灰區(qū)建立的依據(jù)。

如產(chǎn)品適用多個樣本類型,應(yīng)明確不同的樣本類型是否存在差異。如有差異,應(yīng)分別進(jìn)行陽性判斷值的確定。

5. 其他資料

5.1主要原材料研究資料

此類產(chǎn)品的主要原材料一般包括抗原、抗體、對照品/質(zhì)控品/校準(zhǔn)品和企業(yè)參考品等。應(yīng)提供主要原材料的選擇與來源、制備過程、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)等相關(guān)研究資料。如主要原材料為自制,應(yīng)提供其詳細(xì)制備過程;如主要原材料源于外購,應(yīng)提供資料包括:選擇該原材料的依據(jù)及對比篩選試驗(yàn)資料、供應(yīng)商提供的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、出廠檢驗(yàn)報告,以及該原材料到貨后的質(zhì)量檢驗(yàn)資料,供應(yīng)商應(yīng)固定,不得隨意更換。

5.1.1戊型肝炎病毒抗原

應(yīng)注重抗原表位的選擇,原材料研究資料中應(yīng)將此方面的考慮進(jìn)行詳述。詳細(xì)描述抗原的名稱,天然/重組表達(dá)信息及選擇該抗原的依據(jù)。提交抗原來源、生產(chǎn)商選擇、制備、純化、鑒定、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(外觀、蛋白濃度、純度、分子量、功能性試驗(yàn)等)及檢驗(yàn)等詳細(xì)試驗(yàn)資料。

5.1.2 抗人IgM/IgG抗體

詳述抗體的選擇過程,提交抗體生物學(xué)來源、免疫原及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(外觀、蛋白濃度、純度、分子量、效價、功能性試驗(yàn)等)等詳細(xì)試驗(yàn)資料。

5.1.3 質(zhì)控線/對照品/質(zhì)控品

免疫層析方法學(xué)的產(chǎn)品一般應(yīng)設(shè)置質(zhì)控線,詳述質(zhì)控線相關(guān)原材料(例如抗體)的來源、選擇依據(jù)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

對照品/質(zhì)控品應(yīng)至少包含陰性和陽性兩個水平。陽性對照品/質(zhì)控品可選擇經(jīng)合理稀釋的臨床陽性樣本或人源化抗體,陰性對照品/質(zhì)控品可選擇臨床陰性樣本或陰性基質(zhì)等。提交相關(guān)原料的來源、選擇和陰陽性確認(rèn)等相關(guān)研究資料。應(yīng)對對照品/質(zhì)控品的檢測結(jié)果做出明確的范圍要求。

5.1.4 其他主要原材料

除上述主要原材料外,產(chǎn)品中包含的其他主要原材料,如膠體金、辣根過氧化物酶、吖啶酯、硝酸纖維素膜、微孔板、磁微粒、樣本稀釋液等,均應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證,并提交相關(guān)資料。明確主要原材料的供應(yīng)商和質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。免疫層析方法學(xué)的產(chǎn)品如適用于全血,應(yīng)介紹血細(xì)胞去除方式及相關(guān)原材料,并驗(yàn)證去除效果。

5.1.5 企業(yè)參考品

應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的實(shí)際情況,科學(xué)、合理的設(shè)定企業(yè)參考品。提交企業(yè)參考品的原料來源、選擇、制備、陰陽性及濃度/滴度確認(rèn)方法或試劑等相關(guān)驗(yàn)證資料。企業(yè)參考品的基質(zhì)應(yīng)與待測樣本相同。企業(yè)參考品的設(shè)置應(yīng)至少包括:陽性參考品、陰性參考品、檢測限參考品和重復(fù)性參考品。其中陽性參考品重在評估產(chǎn)品的包容性,應(yīng)選擇不同來源的臨床樣本,并設(shè)置不同滴度水平。陰性參考品應(yīng)可評價產(chǎn)品的特異性,應(yīng)包含可能的干擾和交叉樣本,對于檢測戊型肝炎病毒IgM抗體的試劑,陰性參考品中建議包括戊型肝炎病毒IgG抗體陽性樣本。檢測限參考品可設(shè)置臨床陽性樣本的系列稀釋樣本,其中應(yīng)包含最低檢測限水平。重復(fù)性參考品可設(shè)置至少兩個水平的臨床陽性樣本,包括最低檢測限附近濃度。對于同時檢測戊型肝炎病毒IgM和IgG抗體的試劑,企業(yè)參考品需對IgM抗體和IgG抗體分別設(shè)置。

5.2 生產(chǎn)工藝研究資料

5.2.1 產(chǎn)品基本反應(yīng)原理介紹。

5.2.2 主要生產(chǎn)工藝介紹,可用流程圖方式表示,并簡要說明主要生產(chǎn)工藝的確定依據(jù)。

5.2.3 包被/標(biāo)記工藝研究,應(yīng)考慮如包被/標(biāo)記液量、濃度、時間、PH值、標(biāo)記比率等指標(biāo)對產(chǎn)品性能的影響,通過實(shí)驗(yàn)確定上述指標(biāo)的最佳組合。

5.2.4 顯色系統(tǒng)、酶作用底物等的介紹以及最適條件研究。

(四)臨床試驗(yàn)

臨床試驗(yàn)的開展、方案的制定以及報告的撰寫等均應(yīng)符合相關(guān)法規(guī)及《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求。

1.研究方法

該類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)建議采用觀察性研究。臨床試驗(yàn)可采用試驗(yàn)體外診斷試劑與已上市同類產(chǎn)品(對比試劑)進(jìn)行比較研究,評價兩種方法檢測結(jié)果的一致性,評價指標(biāo)通常包括陽性符合率、陰性符合率等。對比試劑在預(yù)期用途、適用人群、樣本類型、檢測方法學(xué)、檢測性能等方面應(yīng)與試驗(yàn)體外診斷試劑具有較好的可比性。

如試驗(yàn)體外診斷試劑在該類產(chǎn)品現(xiàn)有的臨床預(yù)期用途下,有新的臨床預(yù)期用途(如:定量檢測產(chǎn)品的治療效果監(jiān)測等),應(yīng)采用試驗(yàn)體外診斷試劑與臨床參考標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較研究,對產(chǎn)品新預(yù)期用途進(jìn)行臨床評價。臨床參考標(biāo)準(zhǔn)是指現(xiàn)有條件下臨床上可獲得的能夠用來確定受試者目標(biāo)狀態(tài)的最佳方法,通常來自臨床和實(shí)驗(yàn)室的醫(yī)學(xué)實(shí)踐,包括患者跟蹤隨訪等。

如試驗(yàn)體外診斷試劑性能優(yōu)于已上市同類產(chǎn)品,如產(chǎn)品靈敏度顯著高于已上市同類產(chǎn)品,可將試驗(yàn)體外診斷試劑與臨床參考標(biāo)準(zhǔn)的比較研究和試驗(yàn)體外診斷試劑與境內(nèi)已上市同類產(chǎn)品的比較研究相結(jié)合,對產(chǎn)品的臨床性能進(jìn)行綜合評價,從而支持預(yù)期用途所聲稱的內(nèi)容。

2.受試者選擇及樣本收集

臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)體外診斷試劑的預(yù)期用途、目標(biāo)人群和檢測要求等合理確定臨床試驗(yàn)受試者的選擇要求和樣本收集方法,包括:受試者入組/排除標(biāo)準(zhǔn)等。

根據(jù)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)的目的,應(yīng)入組戊型肝炎病毒感染的疑似人群,包含不同年齡段、不同性別人群。入組人群應(yīng)具有戊型病毒性肝炎的流行病學(xué)史或臨床表現(xiàn),同時根據(jù)臨床確認(rèn)的需要,入組病例應(yīng)包括不同疾病分期(如:急性期、恢復(fù)期等)的患者。如試驗(yàn)體外診斷試劑聲稱可適用于“疾病監(jiān)測”,臨床試驗(yàn)應(yīng)入組符合要求的病例,進(jìn)行患者跟蹤隨訪研究。

臨床試驗(yàn)中所涉及的樣本類型應(yīng)為實(shí)際臨床檢測中常用的樣本類型。如試驗(yàn)體外診斷試劑所適用的不同樣本類型在樣本基質(zhì)、被測物來源、被測物濃度水平、干擾因素以及采樣部位等方面幾乎沒有差異,且經(jīng)臨床前研究證明分析性能沒有差異,例如某些檢測中的血清和血漿樣本,則臨床試驗(yàn)中不同樣本類型可進(jìn)行匯總統(tǒng)計。

3.臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)數(shù)量和要求

該類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)應(yīng)在不少于3家(含3家)符合要求的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展。申辦者應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)及其預(yù)期用途,綜合不同地區(qū)戊型肝炎病毒流行情況等因素選擇具有代表性的機(jī)構(gòu)開展臨床試驗(yàn),包括受試人群的代表性等。

4.臨床評價指標(biāo)

該類產(chǎn)品臨床評價指標(biāo)主要包括試驗(yàn)體外診斷試劑與已上市同類產(chǎn)品相比的陽性符合率、陰性符合率等。如試驗(yàn)體外診斷試劑與臨床參考方法進(jìn)行對比研究,其臨床評價標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括臨床靈敏度、臨床特異度等。

5.臨床試驗(yàn)樣本量估算

適當(dāng)?shù)臉颖玖渴潜WC試驗(yàn)體外診斷試劑臨床性能得到準(zhǔn)確評價的必要條件。臨床試驗(yàn)樣本量應(yīng)滿足統(tǒng)計學(xué)要求,可采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計學(xué)方法進(jìn)行估算。

樣本量估算過程中需要考慮臨床試驗(yàn)中病例的剔除率,一般而言,病例剔除率不應(yīng)高于10%。

臨床試驗(yàn)樣本量除需滿足上述統(tǒng)計學(xué)估算的最低樣本量要求外,還應(yīng)保證入組受試者特征及分布符合預(yù)期適用人群。

6.統(tǒng)計分析

臨床試驗(yàn)統(tǒng)計分析,應(yīng)與臨床試驗(yàn)?zāi)康囊恢拢缗R床試驗(yàn)?zāi)康臑轵?yàn)證試驗(yàn)體外診斷試劑與已上市產(chǎn)品的一致性,統(tǒng)計分析一般以2×2表的形式總結(jié)兩種分析方法的檢測結(jié)果,并據(jù)此計算陽性符合率、陰性符合率、總符合率、Kappa值等指標(biāo)及其95%置信區(qū)間。

(五)產(chǎn)品說明書

產(chǎn)品說明書是體外診斷試劑注冊申報最重要的文件之一。產(chǎn)品說明書的格式應(yīng)符合《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》(原國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號)的要求,進(jìn)口體外診斷試劑的中文說明書除格式要求外,其內(nèi)容應(yīng)盡量保持與原文說明書的一致性,翻譯力求準(zhǔn)確且符合中文表達(dá)習(xí)慣。產(chǎn)品說明書中相關(guān)技術(shù)內(nèi)容均應(yīng)與注冊申請人提交的注冊申報資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致,如某些內(nèi)容引用自參考文獻(xiàn),則應(yīng)以規(guī)范格式對此內(nèi)容進(jìn)行標(biāo)注,并單獨(dú)列明文獻(xiàn)的相關(guān)信息。

結(jié)合《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》的要求,戊型肝炎病毒IgM/IgG抗體檢測試劑說明書編寫應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注以下內(nèi)容。

1.【預(yù)期用途】

1.1該產(chǎn)品用于體外定性檢測人××(如血清、血漿、全血等)樣本中的戊型肝炎病毒IgM/IgG抗體。

1.2結(jié)合臨床和其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),用于戊型肝炎病毒感染的輔助診斷。

1.3臨床背景描述:簡單介紹病原體的生物學(xué)特征、流行病學(xué)、潛伏期、易感人群、感染后的臨床表現(xiàn)及相關(guān)疾病等。簡要介紹現(xiàn)有的戊型肝炎病毒臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法。

2.【樣本要求】重點(diǎn)明確以下內(nèi)容:

2.1樣本采集:明確采集時間、采集順序、采集量等,是否受臨床癥狀、用藥情況等因素的影響。說明采集方法及樣本類型,對于血漿等樣本,應(yīng)注明對抗凝劑的要求。

2.2干擾物的影響:明確常見干擾物對實(shí)驗(yàn)結(jié)果是否產(chǎn)生影響,明確可接受的最大干擾物濃度。

2.3樣本處理及保存:樣本處理方法、保存條件(如冷藏、冷凍等)及不同保存條件下的保存時限和運(yùn)輸條件等。冷藏、冷凍樣本檢測前是否需要恢復(fù)室溫,冷凍樣本的凍融次數(shù)限制等。

3.【檢驗(yàn)方法】

詳細(xì)說明試驗(yàn)操作的各個步驟:

3.1實(shí)驗(yàn)環(huán)境:實(shí)驗(yàn)室的溫度、濕度要求,檢測試劑及樣本的復(fù)溫要求等。

3.2試劑配制方法,試劑開封后使用方法等。

3.3高濃度樣本稀釋的方法。

3.4試驗(yàn)條件:操作步驟、溫度、時間、儀器波長等。

3.5質(zhì)量控制:操作步驟,質(zhì)控結(jié)果的要求(試驗(yàn)有效性的判斷),質(zhì)控結(jié)果不符合要求的處理方式。

3.6對于免疫層析法檢測試劑可以圖示形式顯示正確的檢驗(yàn)操作方法、程序等。特別注意應(yīng)強(qiáng)調(diào)操作溫度及濕度條件、讀取結(jié)果的時間。

3.7特別說明檢驗(yàn)操作過程中的注意事項(xiàng)。

4.【陽性判斷值】說明陽性判斷值,并簡要說明陽性判斷值確定的試驗(yàn)方法。如陽性判斷值需進(jìn)行計算確定,詳細(xì)描述具體計算方法。

5.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】

結(jié)合質(zhì)控線/對照品/質(zhì)控品以及樣本的檢測結(jié)果,對所有可能出現(xiàn)的結(jié)果組合及相應(yīng)的解釋進(jìn)行詳述。對于免疫層析法檢測試劑可采用圖示形式顯示檢測結(jié)果。檢驗(yàn)結(jié)果的解釋應(yīng)以陽性判斷值的研究結(jié)論為依據(jù)。如有適用的臨床診療指南,則應(yīng)在此項(xiàng)下引用,相應(yīng)檢驗(yàn)結(jié)果的解釋應(yīng)符合相關(guān)指南的要求。如有灰區(qū)判定,詳細(xì)說明灰區(qū)樣本的處理方法。

6.【檢驗(yàn)方法局限性】

綜合產(chǎn)品的預(yù)期用途、臨床背景、檢測方法及適用范圍等信息,對可能出現(xiàn)的局限性進(jìn)行相關(guān)說明,建議包括以下內(nèi)容:

6.1本試劑盒的檢測結(jié)果不得作為臨床診治的唯一依據(jù),對患者的臨床管理應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實(shí)驗(yàn)室檢查及治療反應(yīng)等情況綜合考慮。

6.2不合理的樣本采集、轉(zhuǎn)運(yùn)、處理及不當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)操作和實(shí)驗(yàn)環(huán)境均有可能導(dǎo)致假陰性或假陽性結(jié)果。

6.3感染初期,IgM抗體可能未產(chǎn)生或者產(chǎn)生水平低于產(chǎn)品最低檢測限,而產(chǎn)生陰性結(jié)果。檢測陰性不能排除急性感染,對于可疑的樣本建議進(jìn)行進(jìn)一步檢測,或至少間隔7天再次檢測。

6.4在近幾個月內(nèi)接受過輸血或其他血液制品治療的人群,對其陽性檢測結(jié)果的分析應(yīng)慎重。

6.5免疫功能受損人群或戊型肝炎慢性感染人群,其血清學(xué)抗體檢測的參考價值有限,可能會導(dǎo)致錯誤的醫(yī)學(xué)解釋。

7.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】

詳述以下性能指標(biāo):企業(yè)參考品符合率、最低檢測限、包容性、精密度、特異性(交叉反應(yīng)和干擾試驗(yàn))、鉤狀(HOOK)效應(yīng)。介紹所用樣本背景信息、數(shù)量、濃度,評價方法及檢測結(jié)果。

8.【注意事項(xiàng)】

應(yīng)至少包括以下內(nèi)容:

8.1有關(guān)試劑盒內(nèi)人源組分(如有)生物安全性的警告。如:試劑盒內(nèi)對照品(質(zhì)控品)或其他可能含有人源物質(zhì)的組分,雖已經(jīng)通過了乙型肝炎病毒表面抗原(HBs-Ag)、人類免疫缺陷病毒1/2型抗體(HIV1/2-Ab)、丙型肝炎病毒抗體(HCV-Ab)等項(xiàng)目的檢測,結(jié)果為陰性,但截至目前,沒有任何一項(xiàng)檢測可以確保絕對安全,故仍應(yīng)將這些組分作為潛在傳染源對待。

8.2有關(guān)實(shí)驗(yàn)操作、樣本保存及處理等其他注意事項(xiàng)。

三、參考文獻(xiàn)

[1]體外診斷試劑注冊與備案管理辦法[Z](國家市場監(jiān)督管理總局令第48號).

[2]體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則[Z](國家藥監(jiān)局2021年第72號公告).

[3]體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則[Z](原國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第17號).

[4]關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告[Z](國家藥品監(jiān)督管理局公告2021年第122號).

[5]戊型病毒性肝炎診療規(guī)范.中國醫(yī)師協(xié)會感染科醫(yī)師分會.中華臨床感染病雜志, 2009.

[6]戊型病毒性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn).中華人民共和國衛(wèi)生部, 2008.


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