為指導(dǎo)醫(yī)療器械臨床評價工作,根據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》(國務(wù)院令第650號)和《醫(yī)療器械注冊管理辦法》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號),國家食品藥品監(jiān)督管理總局于2015年5月19日發(fā)布了適用于第二類、第三類醫(yī)療器械注冊申報(bào)時的臨床評價工作的《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》。
摘要:醫(yī)療器械臨床評價是指申請人或者備案人通過臨床文獻(xiàn)資料、醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)、臨床試驗(yàn)等信息對產(chǎn)品是否滿足使用要求或者適用范圍進(jìn)行確認(rèn)的過程;是企業(yè)證明產(chǎn)品臨床使用安全、有效性重要的技術(shù)支持資料。依據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》,醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊應(yīng)當(dāng)提交臨床評價資料?!夺t(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》包括7部分,分別為編制目的、法規(guī)依據(jù)、適用范圍、基本原則、列入《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的第二類醫(yī)療器械目錄》、《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的第三類醫(yī)療器械目錄》(以下簡稱《目錄》)產(chǎn)品的臨床評價要求、通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評價要求、臨床試驗(yàn)相關(guān)要求。以下是該指導(dǎo)原則的詳細(xì)內(nèi)容。
一、編制目的
醫(yī)療器械臨床評價是指注冊申請人通過臨床文獻(xiàn)資料、臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)、醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)等信息對產(chǎn)品是否滿足使用要求或者適用范圍進(jìn)行確認(rèn)的過程。本指導(dǎo)原則旨在為注冊申請人進(jìn)行臨床評價及食品藥品監(jiān)督管理部門對臨床評價資料的審評提供技術(shù)指導(dǎo)。
二、法規(guī)依據(jù)
(一)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》(國務(wù)院令第650號);
(二)《醫(yī)療器械注冊管理辦法》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號);
(三)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理相關(guān)規(guī)定。
三、適用范圍
本指導(dǎo)原則適用于第二類、第三類醫(yī)療器械注冊申報(bào)時的臨床評價工作,不適用于按醫(yī)療器械管理的體外診斷試劑的臨床評價工作。如有針對特定產(chǎn)品的臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則發(fā)布,則相應(yīng)產(chǎn)品臨床評價工作應(yīng)遵循有關(guān)要求。
四、基本原則
臨床評價應(yīng)全面、客觀,應(yīng)通過臨床試驗(yàn)等多種手段收集相應(yīng)數(shù)據(jù),臨床評價過程中收集的臨床性能和安全性數(shù)據(jù)、有利的和不利的數(shù)據(jù)均應(yīng)納入分析。臨床評價的深度和廣度、需要的數(shù)據(jù)類型和數(shù)據(jù)量應(yīng)與產(chǎn)品的設(shè)計(jì)特征、關(guān)鍵技術(shù)、適用范圍和風(fēng)險(xiǎn)程度相適應(yīng),也應(yīng)與非臨床研究的水平和程度相適應(yīng)。
臨床評價應(yīng)對產(chǎn)品的適用范圍(如適用人群、適用部位、與人體接觸方式、適應(yīng)癥、疾病的程度和階段、使用要求、使用環(huán)境等)、使用方法、禁忌癥、防范措施、警告等臨床使用信息進(jìn)行確認(rèn)。
注冊申請人通過臨床評價應(yīng)得出以下結(jié)論:在正常使用條件下,產(chǎn)品可達(dá)到預(yù)期性能;與預(yù)期受益相比較,產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)可接受;產(chǎn)品的臨床性能和安全性均有適當(dāng)?shù)淖C據(jù)支持。
五、列入《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的醫(yī)療器械目錄》產(chǎn)品的臨床評價要求
對于列入《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的醫(yī)療器械目錄》(以下簡稱《目錄》)產(chǎn)品,注冊申請人需提交申報(bào)產(chǎn)品相關(guān)信息與《目錄》所述內(nèi)容的對比資料和申報(bào)產(chǎn)品與已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊的《目錄》中醫(yī)療器械的對比說明。具體需提交的臨床評價資料要求如下:
(一)提交申報(bào)產(chǎn)品相關(guān)信息與《目錄》所述內(nèi)容的對比資料;
(二)提交申報(bào)產(chǎn)品與《目錄》中已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊醫(yī)療器械的對比說明,對比說明應(yīng)當(dāng)包括《申報(bào)產(chǎn)品與目錄中已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊醫(yī)療器械對比表》(見附1)和相應(yīng)支持性資料。
提交的上述資料應(yīng)能證明申報(bào)產(chǎn)品與《目錄》所述的產(chǎn)品具有等同性。若無法證明申報(bào)產(chǎn)品與《目錄》產(chǎn)品具有等同性,則應(yīng)按照本指導(dǎo)原則其他要求開展相應(yīng)工作。
六、通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評價要求
(一)同品種醫(yī)療器械
1.同品種醫(yī)療器械定義
同品種醫(yī)療器械是指與申報(bào)產(chǎn)品在基本原理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料(有源類產(chǎn)品為與人體接觸部分的制造材料)、生產(chǎn)工藝、性能要求、安全性評價、符合的國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、預(yù)期用途等方面基本等同的已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊的產(chǎn)品。
申報(bào)產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械的差異不對產(chǎn)品的安全有效性產(chǎn)生不利影響,可視為基本等同。
2.同品種醫(yī)療器械的判定
注冊申請人通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評價,證明醫(yī)療器械安全、有效的,需首先將申報(bào)產(chǎn)品與一個或多個同品種醫(yī)療器械進(jìn)行對比,證明二者之間基本等同。
與每一個同品種醫(yī)療器械進(jìn)行對比的項(xiàng)目均應(yīng)包括但不限于附2列舉的項(xiàng)目,對比內(nèi)容包括定性和定量數(shù)據(jù)、驗(yàn)證和確認(rèn)結(jié)果,應(yīng)詳述二者的相同性和差異性,對差異性是否對產(chǎn)品的安全有效性產(chǎn)生不利影響,應(yīng)通過申報(bào)產(chǎn)品自身的數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證和/或確認(rèn),如申報(bào)產(chǎn)品的非臨床研究數(shù)據(jù)、臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)、針對差異性在中國境內(nèi)開展的臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。相應(yīng)數(shù)據(jù)的收集和分析評價應(yīng)符合本部分第(三)、(四)項(xiàng)及相應(yīng)附件要求。臨床試驗(yàn)應(yīng)符合臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范相關(guān)要求。
注冊申請人應(yīng)以列表形式提供對比信息(格式見附3)。若存在不適用的項(xiàng)目,應(yīng)說明不適用的理由。
(二)評價路徑
具體評價路徑見附4。
(三)同品種醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)的收集
臨床試驗(yàn)或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)(以下簡稱臨床數(shù)據(jù))可來自中國境內(nèi)和/或境外公開發(fā)表的科學(xué)文獻(xiàn)和合法獲得的相應(yīng)數(shù)據(jù),包括臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)。注冊申請人可依據(jù)產(chǎn)品的具體情形選擇合適的數(shù)據(jù)來源和收集方法。
1.臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的收集
臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的收集應(yīng)保證查準(zhǔn)、查全文獻(xiàn)。文獻(xiàn)檢索和篩選要素見附5。在文獻(xiàn)檢索開展前,需制定文獻(xiàn)檢索和篩選方案(內(nèi)容及格式見附6)。在文獻(xiàn)檢索和篩選完成后,需編制文獻(xiàn)檢索和篩選報(bào)告(內(nèi)容及格式見附7)。臨床文獻(xiàn)的檢索和篩選應(yīng)具有可重復(fù)性。文獻(xiàn)檢索和篩選人員應(yīng)當(dāng)具有相應(yīng)的專業(yè)知識和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。
2.臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)的收集
臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)收集應(yīng)包括對已完成的臨床研究、不良事件、與臨床風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的糾正措施等數(shù)據(jù)的收集。
(1)已完成的臨床研究數(shù)據(jù)收集
按照臨床研究的設(shè)計(jì)類型,可分為前瞻性研究、回顧性研究、隨機(jī)對照研究、非隨機(jī)對照研究、單組研究、病例報(bào)告等。
注冊申請人需收集并提供倫理委員會意見(如適用)、臨床研究方案和臨床研究報(bào)告。
(2)不良事件數(shù)據(jù)收集
注冊申請人應(yīng)收集包括注冊申請人建立的投訴和不良事件資料庫,以及各國監(jiān)管機(jī)構(gòu)發(fā)布的不良事件資料庫中相應(yīng)不良事件數(shù)據(jù),如國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《醫(yī)療器械不良事件信息通報(bào)》、《醫(yī)療器械警戒快訊》,美國食品藥品管理局申請人與用戶機(jī)構(gòu)設(shè)備使用數(shù)據(jù)庫(MAUDE),英國醫(yī)療器械警報(bào)(MDA)等。
注冊申請人需提供同品種醫(yī)療器械投訴及不良事件數(shù)量、投訴及不良事件的原因歸類、各類別原因的投訴及不良事件數(shù)量、投訴及不良事件是否與產(chǎn)品有關(guān)等信息。對于嚴(yán)重不良事件,應(yīng)以列表的形式提供事件描述、原因分析、處理方式等具體信息。
對于申報(bào)產(chǎn)品還需提供產(chǎn)品在各國上市時間、累積銷售量、嚴(yán)重不良事件處理結(jié)果等具體信息。
(3)與臨床風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的糾正措施數(shù)據(jù)收集
注冊申請人應(yīng)收集并提供同品種醫(yī)療器械與臨床風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的糾正措施(如召回、公告、警告等)的具體信息、采取的風(fēng)險(xiǎn)控制措施等信息。
(四)同品種醫(yī)療器械臨床數(shù)據(jù)分析評價
1.數(shù)據(jù)的質(zhì)量評價
注冊申請人應(yīng)將納入分析的數(shù)據(jù)按照公認(rèn)的臨床證據(jù)水平評價標(biāo)準(zhǔn)(如牛津循證醫(yī)學(xué)中心制定的臨床證據(jù)水平評價標(biāo)準(zhǔn)等)進(jìn)行分級。對于不適于進(jìn)行產(chǎn)品有效性評價的部分臨床數(shù)據(jù),如適用,可用于產(chǎn)品安全性評價。
2.數(shù)據(jù)集的建立
根據(jù)數(shù)據(jù)類型、數(shù)據(jù)質(zhì)量的不同,可將收集的臨床數(shù)據(jù)歸納成多個數(shù)據(jù)集。注冊申請人亦可根據(jù)不同的評價目的分別建立數(shù)據(jù)集,如某些產(chǎn)品的臨床性能和/或安全性存在人種差異,為評價中國人群使用該產(chǎn)品的安全性和/或有效性,可建立中國人群的數(shù)據(jù)集。
3.數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析
需選擇合適的數(shù)據(jù)分析方法對不同的數(shù)據(jù)集進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。多個研究結(jié)果組成的數(shù)據(jù)集的分析方法包括定性分析和定量分析。
4.數(shù)據(jù)評價
綜合不同數(shù)據(jù)集的分析結(jié)果,評價申報(bào)產(chǎn)品是否在正常使用條件下,產(chǎn)品可達(dá)到預(yù)期性能;與預(yù)期受益相比較,產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)是否可接受。
(五)臨床評價報(bào)告
臨床評價完成后需撰寫臨床評價報(bào)告(格式見附8),在注冊申請時作為臨床評價資料提交。
七、醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)相關(guān)要求
對于在中國境內(nèi)進(jìn)行臨床試驗(yàn)的醫(yī)療器械,其臨床試驗(yàn)應(yīng)在取得資質(zhì)的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)內(nèi),按照醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求開展。注冊申請人在注冊申報(bào)時,應(yīng)當(dāng)提交臨床試驗(yàn)方案和臨床試驗(yàn)報(bào)告。
對于在境外進(jìn)行臨床試驗(yàn)的進(jìn)口醫(yī)療器械,如其臨床試驗(yàn)符合中國相關(guān)法規(guī)、注冊技術(shù)指導(dǎo)原則中相應(yīng)技術(shù)要求,如樣本量、對照組選擇、評價指標(biāo)及評價原則、療效評價指標(biāo)等要求,注冊申請人在注冊申報(bào)時,可提交在境外上市時提交給境外醫(yī)療器械主管部門的臨床試驗(yàn)資料。資料至少應(yīng)包括倫理委員會意見、臨床試驗(yàn)方案和臨床試驗(yàn)報(bào)告,申請人還需提交論證產(chǎn)品臨床性能和/或安全性是否存在人種差異的相關(guān)支持性資料。
對于列入《需進(jìn)行臨床試驗(yàn)審批的第三類醫(yī)療器械目錄》中的醫(yī)療器械應(yīng)當(dāng)在中國境內(nèi)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。
附:1.申報(bào)產(chǎn)品與目錄中已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊醫(yī)療器械對比表
2.申報(bào)產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械的對比項(xiàng)目
3.申報(bào)產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械對比表的格式
4.通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評價路徑
5.文獻(xiàn)檢索和篩選要求
6.文獻(xiàn)檢索和篩選方案
7.文獻(xiàn)檢索和篩選報(bào)告
8.通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行的分析評價報(bào)告